Rezultate promițătoare cu un nou vaccin oncologic personalizat în cancerul renal în stadiile 3.-4.

Cel mai frecvent subtip de cancer renal, carcinomul renal cu celule clare (bhBHK), este o boală cu risc mare de recidivă în stadiile avansate (stadiile III și IV). Tratamentul standard include îndepărtarea chirurgicală a tumorii, urmată de imunoterapie cu inhibitori ai punctelor de control imun, precum pembrolizumab. Totuși, boala poate recidiva la 67% dintre acești pacienți, iar opțiunile terapeutice existente sunt limitate.

Un nou studiu condus de Dana-Farber Cancer Institute și publicat pe 5 februarie în revista Nature a arătat că un vaccin oncologic personalizat administrat după operație a produs un răspuns imun antitumoral puternic și ar putea preveni recidiva bolii.

Ce este un vaccin oncologic personalizat cu neoantigene?

Vaccinul oncologic cu neoantigene este un tratament personalizat, conceput special pe baza markerilor moleculari obținuți din tumora fiecărui pacient.

Neoantigenele sunt fragmente proteice rezultate din mutații, prezente în celulele canceroase, dar nu și în cele normale. Identificând aceste neoantigene, cercetătorii au dezvoltat un vaccin special care antrenează sistemul imunitar să țintească tumora.

Vaccinul a fost administrat după operație într-o serie de doze inițiale, urmate de două doze de rapel. Această nouă abordare urmărește să permită organismului să recunoască și să distrugă celulele tumorale rămase.

Mecanismul de acțiune și producție al vaccinului oncologic NeoVax

NeoVax este denumirea acestui vaccin oncologic personalizat, a cărui producție se bazează pe informațiile genetice și moleculare obținute din țesutul tumoral al fiecărui pacient. Procesul cuprinde următoarele etape:

1. Recoltarea și analiza țesutului tumoral:

   • Se analizează țesutul tumoral prelevat de la pacient în timpul intervenției chirurgicale.

   • Se identifică mutațiile celulelor tumorale care le diferențiază de celulele normale.

2. Identificarea neoantigenelor:

   • Prin analize genetice și algoritmi bioinformatici sunt identificate neoantigenele specifice celulelor canceroase.

   • Aceste neoantigene sunt selectate ca ținte împotriva cărora sistemul imunitar poate produce un răspuns puternic.

3. Pregătirea componentelor vaccinului:

   • Neoantigenele selectate sunt produse sub formă de peptide sintetice.

   • Aceste peptide sunt combinate cu molecule transportoare adecvate pentru activarea sistemului imunitar.

   • Vaccinul este formulat astfel încât sistemul imunitar al pacientului să țintească specific celulele tumorale.

4. Administrarea vaccinului pacientului:

   • Vaccinul este administrat pacientului prin injecție subcutanată sau intramusculară.

   • Administrarea se face în mai multe doze, cu doze de rapel la anumite intervale.

5. Monitorizarea răspunsului imun:

   • Răspunsul imun al pacienților vaccinați este urmărit regulat.

   • Se prelevează probe de sânge pentru măsurarea activității și numărului de celule T.

   • Răspunsul imun dezvoltat este evaluat pentru a stabili dacă celulele tumorale rămase au fost eliminate.

IMAGINE: Procesul de producere și administrare a vaccinului oncologic personalizat (PCV) care țintește neoantigenele în carcinomul renal cu celule clare (bhBHK)

a. Proiectarea și administrarea vaccinului oncologic care țintește neoantigenele

Această schemă prezintă proiectarea și administrarea vaccinului oncologic personalizat (PCV) dezvoltat pentru bhBHK.

• Probă tumorală: au fost utilizate probe tumorale de la pacienți cu carcinom renal în stadiile III-IV.
• Analiză genetică: neoantigenele au fost prezise din probe tumorale prin secvențierea întregului exom (WES) și secvențierea RNA (RNA-seq), folosind HLAthena.
• Selectarea țintelor: au fost identificate cel mult 20 de neoantigene personalizate.
• Producerea vaccinului: au fost create amestecuri de peptide lungi sintetice specifice neoantigenelor.
• Administrarea vaccinului: vaccinul a fost administrat împreună cu poli-ICLC, un amplificator al răspunsului imun.
• Jumătate din vaccin a fost administrată subcutanat, sub piele, iar cealaltă jumătate intradermic, între straturile pielii.
• Unii pacienți au primit suplimentar imunoterapie cu ipilimumab subcutanat.
• Recoltarea probelor de sânge: probele au fost prelevate la anumite momente pe parcursul a 24 de săptămâni, indicate prin săgeți roșii.

b. Producerea vaccinului și selecția neoantigenelor

Acest grafic rezumă procesul de producere a vaccinului:

• Graficul superior: numărul mutațiilor codante de înaltă calitate prezente în fiecare tumoră.
• Graficul central: numărul peptidelor vaccinale cu neoantigene administrate pacienților.
• Graficul inferior: mutațiile driver specifice carcinomului renal țintite de vaccin. Acestea includ mutații ale genelor PIK3CA, VHL, BAP1, KDM5G, KDM5C și PBRM1.
• SNV (variante cu un singur nucleotid) și mutațiile cu deplasarea cadrului de citire sunt prezentate separat, în funcție de tipul mutației.

c. Urmărirea pacienților (Swimmer's Plot)

Acest grafic prezintă perioada de urmărire după nefrectomie și starea clinică a fiecărui pacient:

• Barele: indică durata urmăririi postoperatorii.
• Culorile: arată dacă pacienții aveau boală în stadiul III sau IV.
• Simboluri:
  • Pătrat (■): începerea administrării vaccinului.
  • Triunghi (△): doza de rapel a vaccinului.
  • Săgeți (→): arată că pacientul este în viață și nu prezintă semne de boală.
  • Plus (✚): deces dintr-o cauză fără legătură cu boala, fără semne de boală la ultima evaluare.

d. Supraviețuirea fără boală (curba Kaplan–Meier)

Această analiză de supraviețuire Kaplan–Meier arată ratele de supraviețuire fără boală începând cu administrarea primei doze de vaccin.

• Axa X: timpul scurs de la prima vaccinare, în luni.
• Axa Y: rata supraviețuirii fără boală.
• Linia roșie: arată supraviețuirea fără boală în timp a pacienților urmăriți.
• Numerele din partea inferioară: indică numărul persoanelor la risc.

Studiul a fost realizat pentru a evalua potențialul vaccinurilor oncologice personalizate de a preveni recidiva la pacienții cu RCC.

Detaliile și rezultatele studiului din Nature

În acest studiu clinic timpuriu, de fază I, au fost evaluați nouă pacienți cu bhBHK în stadiul III sau IV, ale căror tumori fuseseră îndepărtate chirurgical. Cinci dintre ei au primit și ipilimumab, un alt inhibitor al punctelor de control imun, împreună cu vaccinul.

Cele mai remarcabile rezultate:

• După 34,7 luni de urmărire, toți pacienții au rămas fără boală, fără recidivă a cancerului.

• Vaccinul a activat sistemul imunitar în 3 săptămâni, demonstrând capacitatea de a crește numărul celulelor T strâns asociate cancerului de 166 de ori .

• Celulele T s-au menținut la niveluri ridicate până la 3 ani după debutul bolii.

• Vaccinul a demonstrat că produce un răspuns imun specific împotriva celulelor canceroase .

• S-a constatat un răspuns imun la toți pacienții, iar la șapte vaccinul a acționat împotriva unor mutații genetice specifice asociate procesului oncologic, precum VHL, PBRM1 și BAP1.

• Nu au fost observate efecte adverse severe, acestea fiind limitate la reacții cutanate locale și simptome asemănătoare gripei .

Concluzii și perspective

Rezultatele sunt foarte promițătoare; vaccinul ar putea oferi o opțiune terapeutică eficientă împotriva tumorilor cu încărcătură mutațională redusă, precum cancerul renal.

În plus, această abordare vaccinală personalizată fusese deja considerată reușită în cancere cu încărcătură mutațională mare, precum melanomul. Acest studiu a demonstrat însă că ar putea fi eficientă și în cancere cu mai puține mutații, precum bhBHK.

Un alt vaccin oncologic personalizat, cu numele de cod V940 și cunoscut și ca mRNA-4157 , este evaluat într-un studiu de fază II amplu, internațional și randomizat (NCT06307431) în combinație cu pembrolizumab, ca tratament adjuvant.

Dacă și aceste studii avansate vor avea succes, vaccinurile oncologice personalizate ar putea deveni o nouă opțiune terapeutică standard pentru cancerul renal și alte tumori cu încărcătură mutațională redusă.