Sotorasib وPanitumumab في سرطان القولون والمستقيم المقاوم للعلاج ذي طفرة KRAS G12C

KRAS G12C طفرة، لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي، نحو %3-4تُلاحظ لديهم. KRAS أظهرت المعالجات المنفردة بمثبطات G12C فعالية محدودة في هذه الفئة. ومستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) مثبطه، panitumumab مع KRAS مثبط G12C، sotorasib أُظهر أن الجمع بينهما استراتيجية علاجية جديدة وفعالة، في نتائج بتاريخ 7 ديسمبر 2023، NEJM نُشرت في المجلة من دراسة CodeBreaK 300.

في سرطان القولون والمستقيم، KRAS استهداف طفرة G12C

تزداد أهمية المناهج الموجهة في علاج سرطان القولون والمستقيم كل يوم. KRAS أصبحت طفرة G12C رائدة لاستراتيجيات العلاج المبتكرة في هذا المجال.

دراسة CodeBreaK 300 في سرطان القولون والمستقيم، KRAS المستهدفة لطفرة G12C، أول دراسة عشوائية تتميز بكونها كذلك.

RAS, "Rat Sarcoma" اختصار لاسم الفيروس، ويأتي الاسم من اكتشاف هذه العائلة الجينية أولًا في فيروسات ساركوما الجرذان. ولدى البشر، RAS العائلة الجينية تشفّر بروتينات تنظم وظائف أساسية مثل نمو الخلايا وتمايزها وبقائها. وتشمل هذه العائلة لدى البشر ثلاثة جينات ورمية مهمة خصوصًا: HRAS, KRAS و NRAS.

RAS مسار الإشارات, في التسرطن أحد مسارات الإشارات المهمة الـ 10هو كذلك. RAS الجينات، رغم أهميتها الحيوية لوظائف الخلايا الطبيعية، تكتسب خصائص ورمية عند الطفرة وقد تحفز تطور السرطان. والطافرة، RAS الجينات، ارتبطت بأنواع كثيرة من السرطان، خصوصًا القولون والمستقيم والبنكرياس والرئة والميلانوما.

• موضوع ذو صلة: Sotorasib في مايو 2021، KRAS حصل على موافقة FDA لسرطان الرئة ذي طفرة G12C

تفاصيل دراسة CodeBreaK 300

في المرحلة 3، أُدرج في دراسة CodeBreaK 300 متعددة المراكز والمفتوحة التسمية والعشوائية مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي الذين تطورت لديهم مقاومة للعلاجات الكيميائية السابقة.

تلقى المرضى العلاجات التالية:

• Sotorasib 960 mg + panitumumab ‏(53 مريضًا)
• Sotorasib 240 mg + panitumumab ‏(53 مريضًا)
• الرعاية المعيارية (تريفلوريدين–تيبيراسيل/ريغورافينيب) (54 مريضًا)

كانت نقطة النهاية الأولية المستهدف قياسها في الدراسة البقاء دون تقدم (PFS) بتقييم مراجعة مستقلة معماة. وكانت النقاط الثانوية البقاء الإجمالي ومعدل الاستجابة الموضوعية.

النتائج

• مدة المتابعة الوسيطة: 7.8 أشهر
• PFS:
  • Sotorasib 960 mg + panitumumab: ‏5.6 أشهر
  • Sotorasib 240 mg + panitumumab: ‏3.9 أشهر
  • العلاج المعياري: 2.2 شهر
• انخفاض خطر المرض مقارنة بالرعاية المعيارية: للجرعة 960 mg، ‏%51 ‏(HR: 0.49 %95 GA 0.30-0.80)، وللجرعة 240 mg، ‏%42 ‏(HR 0.58 %95 GA 0.36-0.93).
• لم تنضج بيانات البقاء الإجمالي بعد
• معدلات الاستجابة الموضوعية:
  • Sotorasib 960 mg + panitumumab: %26.4
  • Sotorasib 240 mg + panitumumab: %5.7
  • العلاج المعياري: %0
• الآثار الجانبية من الدرجة 3/4:
  • Sotorasib 960 mg + panitumumab: %35.8
  • Sotorasib 240 mg + panitumumab: %30.2
  • العلاج المعياري: %43.1

ختامًا، كلتا جرعتي sotorasib، بالاشتراك مع panitumumab، في المقاومة للعلاج الكيميائي، KRAS لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي ذي طفرة G12C، حسّنتا PFS بدرجة مهمة مقارنة بالعلاج المعياري. والسمية في مستوى قابل للتدبير ومتسقة مع الملف الفردي لكل عامل.

تعليق المحرر على الدراسة

في هذه الدراسة، أبلغ Fakih وزملاؤه نتائج تجربة CodeBreaK 300 من المرحلة 3. واختبرت التجربة لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي ذوي طفرة KRAS G12C المثبط الانتقائي للنظير الورمي الفيروسي لساركوما جرذ Kirsten (KRAS) المؤثر في طفرة الغليسين إلى السيستين، وهو sotorasib، مع مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) مثبطه panitumumab. وفي هذه التجربة، قورنت مجموعتا بحث، إحداهما تتلقى جرعة كاملة من sotorasib (960 mg مرة يوميًا) مع panitumumab، والأخرى جرعة أقل من sotorasib (240 mg مرة يوميًا) مع panitumumab، بمجموعة تتلقى علاج الخطين المعياريين 3 و4. وكانت مدة البقاء دون تقدم في مجموعتي sotorasib–panitumumab أطول بدرجة مهمة من الرعاية المعيارية. وهذه لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم، KRAS أول تجربة عشوائية تقدم بيانات تدعم استخدام العلاج الموجّه إليه.

لماذا الجمع بين العوامل؟

في تجربة CodeBreaK 300، تلقت مجموعات البحث علاجًا مركبًا بالجين الورمي المنشّط الطافر، KRAS G12C و EGFR مثبطه، كعلاج مركب. والبيانات الداعمة لهذا النهج تأتي من BRAF V600E أو KRAS دراسات مثبطات G12C قبل السريرية والسريرية، التي أظهرت أن استهداف الجين الورمي وحده غير كافٍ لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم. BRAF الأورام ذات طفرة V600E تقدم نموذجًا جيدًا لفهم ضرورة العلاج المركب. BRAF بعض السرطانات ذات طفرة V600E، BRAF لديها شبكة إشارات أبسط، يثبط فيها تثبيط V600E إشارات كيناز الإشارات خارج الخلية (ERK) بعمق. ولكن في الأمعاء، خصوصًا EGFR ، تُعبَّر مستقبلات كيناز التيروزين (RTK) بمستوى أعلى. وهذه المستقبلات، BRAF لأن نشاط ERK المرتفع المرتبط بـ V600E ينشّط حلقات تغذية راجعة سلبية تثبط إشارات المستقبلات، ففي الطافر، BRAF V600E في سرطان القولون والمستقيم لا تساهم بدرجة مهمة في الإشارات.

عند بدء العلاج وتثبيط ERK، تتحرر المستقبلات من حلقة التغذية الراجعة السلبية، مما يؤدي إلى تنشيط مسار ERK وارتداد إشارات ERK رغم العلاج وتشكّل ثنائيات RAF المقاومة للدواء. وفي هذا العلاج المركب، EGFR المثبط يُستخدم لمنع إعادة تنشيط التغذية الراجعة هذه. KRAS في وجود مثبطات G12C، EGFR مثبطاته، بطريقة مشابهة، EGFRتستهدف تحرره من حلقات التغذية الراجعة السلبية، و EGFRتمنع تشكل الإشارات المقاومة للدواء في المسارات اللاحقة له (أي KRAS من النمط البري، والنظير الورمي الفيروسي لساركوما الورم الأرومي العصبي [NRAS]).

في الأورام الظهارية غير المرتبطة بسرطانات القولون والمستقيم، استهداف RTK، KRAS هل يزيد معدل الاستجابة لمثبطات G12C غير معروف؛ KRAS مثبطات G12C، EGFR مع أجسامه المضادة، يجري تقييمها لدى مرضى سرطان الرئة والبنكرياس في تجربة سريرية مستمرة.

لماذا الجرعة الأعلى؟

تزيد المستويات المرتفعة من RTK المرتبطة بسرطان القولون والمستقيم فعليًا العتبة اللازمة لتثبيط مسار ERK بما يكفي لتقليص الورم. وتلزم جرعة دواء أعلى لتثبيط كامل تنشيط ERK. وتشير نتائج تجربة CodeBreaK 300 إلى أن المتاح بجرعات سريرية، KRAS مثبطات G12C، تقع عند العتبة التي تغيّر عندها الأدوية الأقوى أو الجرعات الأعلى معدل الاستجابة فعلًا. ورغم صغر العينة، نستطيع ملاحظة معدل استجابة أعلى وبقاء أطول دون تقدم مع جرعة sotorasib الأعلى مقارنة بالأقل.

في السرطانات ذات شبكة RTK الأقل وضوحًا، بين مختلف KRAS مثبطات G12C وبين جرعات sotorasib المختلفة، لا توجد فروق واضحة بهذا القدر في الاستجابة للعلاج. وهذه النتائج مهمة لمشروع Optimus التابع لـ FDA، المصمم لتحديد مستويات جرعات العوامل الموجهة جزيئيًا المناسبة لتعظيم الفعالية والسلامة. ويتطلب الحصول على استجابة للعلاجات الموجهة تثبيطًا عميقًا للهدف، ولكن الجرعة المطلوبة تختلف بين أنواع الأورام. وقد يحد خفض جرعة الدواء لتدبير التأثيرات السامة من فعاليته ضد بعض السرطانات.

نتائج تجربة KRYSTAL-10 مهمة

في تجربة CodeBreaK 300، كان البقاء دون تقدم نقطة النهاية الأولية. وسيكون مهمًا رؤية نتائج البقاء الإجمالي النهائية لدى هذه المجموعة من مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي المقاوم للعلاجات الكيميائية. وستوفر البيانات الناضجة من هذه التجربة ومن KRYSTAL-10 الرؤى اللازمة بشدة. وKRYSTAL-10، في الأورام الصلبة المتقدمة، KRAS لدى المرضى ذوي طفرة G12C، بوصفه علاجًا من الخط الثاني، KRAS مثبط G12C وهو adagrasib، مع EGFR جسمه المضاد cetuximab، يُقارن بالعلاج الكيميائي المعياري في تجربة عشوائية من المرحلة 3.

ختامًا، تجربة CodeBreaK 300 بداية مهمة ومثيرة لاستهداف جين KRAS في سرطان القولون والمستقيم. وقد اختبرت التجربة، KRAS فعالية المثبطات المطورة خصوصًا للسرطانات ذات طفرة G12C، ودفعت الأبحاث في هذا المجال بدرجة مهمة. KRAS بفضل تطوير مثبطات RAS جديدة مثل مثبطات G12C والفهم الأفضل لآليات مقاومة العلاج، KRAS يتزايد الأمل في تطوير استراتيجيات علاجية أكثر فعالية لمرضى سرطان القولون والمستقيم الحاملين لطفرة فيه.