Sotorasib și panitumumab în cancerul colorectal rezistent la tratament cu mutație KRAS G12C

KRAS G12C este o mutație prezentă la aproximativ 3-4%dintre pacienții cu cancer colorectal metastatic. KRAS G12C a fost vizat prin monoterapii cu inhibitori care au demonstrat o eficacitate limitată în acest grup de pacienți. Inhibitorul receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR), panitumumab și inhibitorul KRAS G12C, sotorasib , formează o combinație demonstrată ca strategie terapeutică nouă și eficientă în studiul ale cărui rezultate au fost publicate la 7 decembrie 2023 în NEJM , CodeBreaK 300.

Țintirea în cancerul colorectal a KRAS cu mutația G12C

Importanța abordărilor țintite în tratamentul cancerului colorectal crește de la o zi la alta. KRAS G12C a devenit o mutație de prim-plan în strategiile terapeutice inovatoare din acest domeniu.

CodeBreaK 300, care vizează în cancerul colorectal KRAS cu mutația G12C, este primul studiu randomizat cu această abordare.

RAS, "Rat Sarcoma", este abrevierea denumirii virusului și provine din faptul că această familie de gene a fost descoperită inițial în virusurile sarcomului de șobolan. La om, RAS este o familie de gene care codifică proteine ce reglează funcții esențiale, precum creșterea, diferențierea și supraviețuirea celulelor. La oameni, această familie include în special trei oncogene importante: HRAS, KRAS și NRAS.

RAS este o cale de semnalizare, care, în carcinogeneză, se numără printre cele 10 căi importante. RAS cuprinde gene esențiale pentru funcțiile normale ale celulelor, dar care, atunci când suferă mutații, dobândesc proprietăți oncogene și pot declanșa dezvoltarea cancerului. Genele mutante RAS au fost asociate cu numeroase tipuri de cancer, în special cancer colorectal, pancreatic, pulmonar și melanom.

• Subiect conex: Sotorasib a primit în mai 2021 aprobarea FDA pentru cancerul pulmonar cu KRAS mutație G12C

Detaliile studiului CodeBreaK 300

Studiul CodeBreaK 300 de fază 3, multicentric, deschis și randomizat a inclus pacienți cu cancer colorectal metastatic care dezvoltaseră rezistență la chimioterapiile anterioare.

Pacienții au primit următoarele tratamente:

• Sotorasib 960 mg + panitumumab (53 de pacienți)
• Sotorasib 240 mg + panitumumab (53 de pacienți)
• Îngrijire standard (trifluridină-tipiracil/regorafenib) (54 de pacienți)

Criteriul principal urmărit în studiu a fost supraviețuirea fără progresie (PFS), evaluată prin analiză independentă în regim orb. Criteriile secundare au fost supraviețuirea globală și rata răspunsului obiectiv.

Rezultate

• Durata mediană de urmărire: 7,8 luni
• PFS:
  • Sotorasib 960 mg + panitumumab: 5,6 luni
  • Sotorasib 240 mg + panitumumab: 3,9 luni
  • Tratament standard: 2,2 luni
• Reducerea riscului de boală față de îngrijirea standard: 51% pentru 960 mg (HR: 0,49 IÎ 95% 0,30-0,80), 42% pentru 240 mg (HR 0,58 IÎ 95% 0,36-0,93).
• Datele privind supraviețuirea globală nu sunt încă mature
• Ratele răspunsului obiectiv:
  • Sotorasib 960 mg + panitumumab: 26,4%
  • Sotorasib 240 mg + panitumumab: 5,7%
  • Tratament standard: 0%
• Reacții adverse de grad 3/4:
  • Sotorasib 960 mg + panitumumab: 35,8%
  • Sotorasib 240 mg + panitumumab: 30,2%
  • Tratament standard: 43,1%

În concluzie, ambele doze de sotorasib, în asociere cu panitumumab, au îmbunătățit semnificativ PFS față de tratamentul standard la pacienții cu cancer colorectal metastatic, rezistent la chimioterapie și cu KRAS mutație G12C. Toxicitatea este gestionabilă și concordă cu profilul individual al fiecărui agent.

Comentariul editorial asupra studiului

În acest studiu, Fakih și colaboratorii prezintă rezultatele studiului CodeBreaK 300 de fază 3. Acesta a testat, la pacienți cu cancer colorectal metastatic cu mutație KRAS G12C, asocierea dintre sotorasib, un inhibitor selectiv al omologului oncogenei virale a sarcomului de șobolan Kirsten (KRAS), care acționează asupra mutației de la glicină la cistină, și panitumumab, un inhibitor al receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR). În acest studiu, două grupuri de cercetare, unul tratat cu sotorasib în doză completă (960 mg o dată pe zi) plus panitumumab și unul cu sotorasib în doză mai mică (240 mg o dată pe zi) plus panitumumab, au fost comparate cu un grup care a primit tratament standard de liniile 3 și 4. În ambele grupuri sotorasib–panitumumab, supraviețuirea fără progresie a fost semnificativ mai lungă decât în grupul cu îngrijire standard. Acesta este primul studiu randomizat care oferă date în sprijinul utilizării, la pacienții cu cancer colorectal, a tratamentului țintit asupra KRAS .

De ce agenți combinați?

În studiul CodeBreaK 300, grupurile de cercetare au primit tratament combinat cu un inhibitor al oncogenei activate și mutante KRAS G12C și cu un inhibitor EGFR . Datele care susțin această abordare combinată provin din studii preclinice și clinice privind inhibitorii BRAF V600E sau KRAS G12C, care au arătat că țintirea exclusivă a oncogenei este insuficientă la pacienții cu cancer colorectal. BRAF V600E: tumorile cu această mutație oferă un model bun pentru a înțelege de ce este necesar tratamentul combinat. BRAF V600E: unele cancere cu această mutație au o rețea de semnalizare mai simplă, în care inhibarea BRAF V600E suprimă profund semnalizarea kinazei asociate semnalului extracelular (ERK). Totuși, în intestin, în special EGFR și receptorii tirozin-kinazici (RTK) sunt exprimați la niveluri mai ridicate. Acești receptori, deoarece BRAF V600E, prin activitatea ERK ridicată asociată, activează buclele de feedback negativ care suprimă semnalizarea receptorilor, în cancerul colorectal cu mutație BRAF V600E nu contribuie semnificativ la semnalizare.

Când începe tratamentul și ERK este inhibată, receptorii sunt eliberați din această buclă de feedback negativ, ceea ce duce la activarea căii ERK, revenirea semnalizării ERK în ciuda tratamentului și formarea de dimeri RAF rezistenți la medicament. În această combinație terapeutică, inhibitorul EGFR este utilizat pentru a inhiba această reactivare prin feedback. În prezența inhibitorilor KRAS G12C, EGFR este vizat în mod similar de inhibitorii săi, care urmăresc eliberarea EGFR din buclele de feedback negativ și împiedică, în aval de EGFR, apariția semnalizării rezistente la medicament (adică KRAS de tip sălbatic și omologul oncogenei virale ras a neuroblastomului [NRAS]).

Nu se știe dacă țintirea RTK în tumorile epiteliale neasociate cancerelor colorectale va crește rata de răspuns la inhibitorii KRAS G12C; KRAS G12C este vizat prin inhibitori evaluați împreună cu anticorpi EGFR într-un studiu clinic în desfășurare la pacienți cu cancer pulmonar și pancreatic.

De ce o doză mai mare?

Nivelurile ridicate de RTK observate în cancerul colorectal cresc efectiv pragul necesar pentru inhibarea suficientă a căii ERK, astfel încât tumora să se micșoreze. Pentru a inhiba întreaga activare ERK este necesară o doză mai mare de medicament. Rezultatele studiului CodeBreaK 300 arată că inhibitorii KRAS G12C disponibili la doze clinice se află la pragul la care medicamente mai puternice sau doze mai mari modifică într-adevăr rata de răspuns. În pofida eșantionului mic, putem observa o rată de răspuns mai mare și o supraviețuire fără progresie mai lungă cu doza mai mare de sotorasib decât cu doza mai mică.

În cancerele cu o rețea RTK mai puțin pronunțată, nu există diferențe atât de evidente ale răspunsului la tratament între diferiții inhibitori KRAS G12C sau între diferite doze de sotorasib. Aceste rezultate sunt importante pentru Proiectul Optimus al FDA, conceput pentru a stabili ce niveluri de dozare ale agenților țintiți molecular pot fi adecvate pentru maximizarea eficacității și siguranței. Pentru obținerea unui răspuns la terapiile țintite este necesară inhibarea profundă a țintei, însă doza necesară pentru acest răspuns diferă între tipurile de tumori. Reducerea dozei pentru gestionarea efectelor toxice poate limita eficacitatea medicamentului împotriva anumitor cancere.

Rezultatele studiului KRYSTAL-10 sunt importante

În studiul CodeBreaK 300, supraviețuirea fără progresie a fost criteriul principal. Va fi important să vedem rezultatele finale ale supraviețuirii globale la acest grup de pacienți cu cancer colorectal metastatic rezistent la chimioterapii. Datele mature ale acestui studiu și datele KRYSTAL-10 vor oferi informații foarte necesare. KRYSTAL-10 este un studiu la pacienți cu tumori solide avansate și KRAS mutație G12C, care compară, ca tratament de linia a doua, inhibitorul KRAS G12C adagrasib și anticorpul EGFR cetuximab cu chimioterapia standard, într-un studiu randomizat de fază 3.

În concluzie, studiul CodeBreaK 300 reprezintă un început important și promițător pentru țintirea genei KRAS în cancerul colorectal. Acest studiu a testat inhibitorii KRAS G12C dezvoltați special pentru cancerele cu această mutație, demonstrându-le eficacitatea și avansând semnificativ cercetarea în domeniu. KRAS G12C: dezvoltarea unor noi inhibitori RAS de acest tip și o mai bună înțelegere a mecanismelor de rezistență la tratament sporesc speranța pentru pacienții cu KRAS mutant și cancer colorectal de a beneficia de strategii terapeutice mai eficiente.