Sotorasib und Panitumumab bei therapieresistentem kolorektalem Krebs mit KRAS-G12C-Mutation

KRAS-G12C-Mutationen finden sich bei metastasiertem kolorektalem Krebs bei etwa 3-4% der Patienten. KRAS G12C-Inhibitoren zeigten als Monotherapie in dieser Gruppe nur begrenzte Wirksamkeit. Die Kombination aus dem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) Panitumumab und dem KRAS G12C-Inhibitor Sotorasib erwies sich dagegen als neue wirksame Behandlungsstrategie. Dies zeigte die am 7. Dezember 2023 im NEJM veröffentlichte CodeBreaK-300-Studie.

Gezielte Behandlung der KRAS G12C-Mutation bei kolorektalem Krebs

Zielgerichtete Ansätze gewinnen in der Behandlung kolorektaler Krebserkrankungen zunehmend an Bedeutung. KRAS G12C-Mutationen stehen dabei im Mittelpunkt innovativer Behandlungsstrategien.

CodeBreaK 300 ist bei kolorektalem Krebs die KRAS G12C gezielt behandelnde erste randomisierte Studie dieser Art.

RAS steht für „Rat Sarcoma“. Die Bezeichnung geht auf die erstmalige Entdeckung dieser Genfamilie in Rattensarkomviren zurück. Beim Menschen kodiert die RAS-Genfamilie Proteine, die grundlegende Funktionen wie Zellwachstum, Differenzierung und Überleben regulieren. Sie umfasst insbesondere drei wichtige Onkogene: HRAS, KRAS und NRAS.

Der RAS-Signalweg gehört bei der Karzinogenese zu den 10 wichtigen Signalwegen. RAS-Gene sind für normale Zellfunktionen unverzichtbar. Durch Mutationen können sie jedoch onkogene Eigenschaften erwerben und die Krebsentstehung auslösen. Mutierte RAS-Gene werden mit zahlreichen Krebsarten in Verbindung gebracht, insbesondere mit kolorektalem Krebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Lungenkrebs und Melanomen.

• Verwandter Beitrag: Sotorasib erhielt im Mai 2021 bei KRAS G12C-mutiertem Lungenkrebs die FDA-Zulassung

Einzelheiten der CodeBreaK-300-Studie

In die multizentrische, offene, randomisierte Phase-3-Studie CodeBreaK 300 wurden Patienten mit metastasiertem kolorektalem Krebs eingeschlossen, der gegen frühere Chemotherapien resistent geworden war.

Die Patienten erhielten folgende Behandlungen:

• Sotorasib 960 mg + Panitumumab (53 Patienten)
• Sotorasib 240 mg + Panitumumab (53 Patienten)
• Standardbehandlung mit Trifluridin-Tipiracil oder Regorafenib (54 Patienten)

Primärer Endpunkt war das durch eine verblindete unabhängige Bewertung ermittelte progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben und die objektive Ansprechrate.

Ergebnisse

• Mediane Nachbeobachtungszeit: 7,8 Monate
• PFS:
  • Sotorasib 960 mg + Panitumumab: 5,6 Monate
  • Sotorasib 240 mg + Panitumumab: 3,9 Monate
  • Standardtherapie: 2,2 Monate
• Risikoverringerung gegenüber der Standardbehandlung: 51% unter 960 mg (HR 0,49; 95%-KI 0,30-0,80) und 42% unter 240 mg (HR 0,58; 95%-KI 0,36-0,93).
• Die Daten zum Gesamtüberleben waren noch nicht reif.
• Objektive Ansprechraten:
  • Sotorasib 960 mg + Panitumumab: 26,4%
  • Sotorasib 240 mg + Panitumumab: 5,7%
  • Standardtherapie: 0%
• Nebenwirkungen vom Grad 3/4:
  • Sotorasib 960 mg + Panitumumab: 35,8%
  • Sotorasib 240 mg + Panitumumab: 30,2%
  • Standardtherapie: 43,1%

Beide Sotorasib-Dosen verbesserten in Kombination mit Panitumumab das PFS gegenüber der Standardtherapie bei chemotherapieresistentem metastasiertem kolorektalem Krebs mit KRAS G12C-Mutation signifikant. Die Toxizität war beherrschbar und entsprach den bekannten Einzelprofilen der Wirkstoffe.

Redaktioneller Kommentar zur Studie

Fakih und Kollegen berichten über die Phase-3-Studie CodeBreaK 300 bei metastasiertem kolorektalem Krebs mit KRAS-G12C-Mutation. Geprüft wurde die Kombination aus Sotorasib, einem selektiven Inhibitor der Glycin-zu-Cystin-Mutation des Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS), und Panitumumab, einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR). Zwei Gruppen erhielten Sotorasib in voller Dosis, einmal täglich 960 mg, beziehungsweise in niedrigerer Dosis, einmal täglich 240 mg, jeweils mit Panitumumab. Sie wurden mit einer Gruppe verglichen, die eine Standardtherapie in der 3. beziehungsweise 4. Linie erhielt. In beiden Sotorasib-Panitumumab-Gruppen war das progressionsfreie Überleben signifikant länger als unter der Standardbehandlung. Dies ist die erste randomisierte Studie mit Daten, die bei kolorektalem Krebs den Einsatz einer gegen KRAS gerichteten Behandlung unterstützen.

Warum eine Kombination?

In CodeBreaK 300 erhielten die Prüfgruppen eine Kombination aus Inhibitoren des aktivierten mutierten Onkogens KRAS G12C und des EGFR. Dieser Kombinationsansatz wird durch präklinische und klinische Studien mit BRAF V600E- beziehungsweise KRAS G12C-Inhibitoren gestützt. Sie zeigten, dass die alleinige Hemmung des Onkogens bei kolorektalem Krebs nicht ausreicht. BRAF V600E-mutierte Tumoren sind ein gutes Modell, um die Notwendigkeit der Kombination zu verstehen. BRAF V600E-mutierte Krebsarten besitzen teilweise ein einfacheres Signalnetzwerk, in dem die Hemmung von BRAF V600E die Signalübertragung über die extrazelluläre signalregulierte Kinase (ERK) stark unterdrückt. Im Darm werden dagegen Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK), insbesondere EGFR, in größerer Menge exprimiert. Diese Rezeptoren tragen bei kolorektalem Krebs mit mutiertem BRAF V600E kaum zur Signalübertragung bei. Denn die hohe ERK-Aktivität im Zusammenhang mit BRAF V600E aktiviert negative Rückkopplungsschleifen, welche die Rezeptorsignale unterdrücken.

Beginnt die Behandlung und wird ERK gehemmt, werden die Rezeptoren aus dieser negativen Rückkopplung befreit. Dies führt zur Aktivierung des ERK-Signalwegs, zum Wiederanstieg der ERK-Signalübertragung trotz Behandlung und zur Bildung medikamentenresistenter RAF-Dimere. Der EGFR-Inhibitor der Kombination soll diese rückkopplungsbedingte Reaktivierung verhindern. KRAS G12C-Inhibitoren werden entsprechend mit EGFR-Inhibitoren kombiniert, um die Befreiung von EGFR aus den negativen Rückkopplungsschleifen gezielt abzufangen und die Entstehung medikamentenresistenter Signale stromabwärts von EGFR zu verhindern, also über Wildtyp-KRAS und neuroblastoma ras viral oncogene homolog [NRAS].

Ob die Hemmung von RTK bei anderen epithelialen Tumoren als kolorektalem Krebs die Ansprechrate auf KRAS G12C-Inhibitoren erhöht, ist unbekannt. Eine klinische Studie untersucht KRAS G12C-Inhibitoren zusammen mit EGFR-Antikörpern bei Patienten mit Lungen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Warum eine höhere Dosis?

Die bei kolorektalem Krebs stark ausgeprägten RTK-Signale erhöhen die Schwelle für eine ausreichende ERK-Hemmung, die zur Tumorverkleinerung nötig ist. Um die gesamte ERK-Aktivierung zu unterdrücken, wird eine höhere Medikamentendosis benötigt. Die Ergebnisse von CodeBreaK 300 deuten darauf hin, dass verfügbare KRAS G12C-Inhibitoren in klinischen Dosierungen nahe an jener Schwelle liegen, an der wirksamere Medikamente oder höhere Dosen die Ansprechrate tatsächlich verändern. Trotz der kleinen Stichprobe ließ sich unter der höheren Sotorasib-Dosis eine höhere Ansprechrate und ein längeres progressionsfreies Überleben als unter der niedrigeren Dosis beobachten.

Bei Krebsarten mit einem weniger ausgeprägten RTK-Netzwerk unterscheiden sich das Ansprechen auf verschiedene KRAS G12C-Inhibitoren und auf unterschiedliche Sotorasib-Dosen weniger deutlich. Diese Ergebnisse sind für das FDA-Projekt Optimus relevant, das die geeigneten Dosierungen molekular zielgerichteter Wirkstoffe zur bestmöglichen Wirksamkeit und Sicherheit bestimmen soll. Ein Ansprechen auf zielgerichtete Therapien erfordert eine tiefgreifende Zielhemmung; die hierfür nötige Dosis kann jedoch je nach Tumorart variieren. Eine Dosisreduktion zur Beherrschung toxischer Wirkungen kann die Wirksamkeit gegen manche Krebsarten begrenzen.

Die Ergebnisse der KRYSTAL-10-Studie sind wichtig

In CodeBreaK 300 war das progressionsfreie Überleben der primäre Endpunkt. Bei diesen Patienten mit chemotherapieresistentem metastasiertem kolorektalem Krebs werden die abschließenden Gesamtüberlebensdaten wichtig sein. Reife Daten dieser Studie und Ergebnisse aus KRYSTAL-10 werden dringend benötigte Erkenntnisse liefern. KRYSTAL-10 untersucht bei fortgeschrittenen soliden Tumoren mit KRAS G12C-Mutation in der Zweitlinientherapie den KRAS G12C-Inhibitor Adagrasib zusammen mit dem EGFR-Antikörper Cetuximab gegenüber einer Standardchemotherapie in einer randomisierten Phase-3-Studie.

CodeBreaK 300 markiert somit einen wichtigen und spannenden Anfang für die gezielte Behandlung des KRAS-Gens bei kolorektalem Krebs. Die Studie prüfte speziell entwickelte Inhibitoren gegen KRAS G12C-mutierte Krebserkrankungen und brachte die Forschung auf diesem Gebiet deutlich voran. KRAS G12C-Inhibitoren und andere neue RAS-Inhibitoren sowie ein besseres Verständnis der Resistenzmechanismen gegen die Behandlung lassen hoffen, dass Patienten mit KRAS-mutiertem kolorektalem Krebs künftig wirksamere therapeutische Strategien zur Verfügung stehen werden.