მკურნალობისადმი რეზისტენტულ KRAS G12C-მუტანტურ კოლორექტულ კიბოში Sotorasib და Panitumumab

KRAS G12C მუტაცია მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს პაციენტების დაახლოებით 3-4%-ში გვხვდება. KRAS G12C ინჰიბიტორებით მონოთერაპიამ ამ ჯგუფში შეზღუდული ეფექტიანობა აჩვენა. ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის (EGFR) ინჰიბიტორ panitumumab-ის და KRAS G12C ინჰიბიტორ sotorasib-ის კომბინაციის ახალ და ეფექტიან სამკურნალო სტრატეგიად გამოყენება 2023 წლის 7 დეკემბერს NEJM ჟურნალში გამოქვეყნებულმა CodeBreaK 300 კვლევამ აჩვენა.

კოლორექტულ კიბოში KRAS G12C მუტაციაზე დამიზნება

კოლორექტული კიბოს მკურნალობაში სამიზნე მიდგომების მნიშვნელობა ყოველდღე იზრდება. KRAS G12C მუტაცია ამ სფეროს ინოვაციური სტრატეგიების ერთ-ერთ წინამძღოლად იქცა.

CodeBreaK 300 კოლორექტულ კიბოში KRAS G12C მუტაციაზე დამიზნებული პირველი რანდომიზებული კვლევა არის.

RAS, "Rat Sarcoma" ვირუსის შემოკლებაა და სახელი იმ ფაქტიდან მოდის, რომ გენების ეს ოჯახი პირველად ვირთაგვის სარკომის ვირუსებში აღმოაჩინეს. ადამიანებში RAS გენების ოჯახი უჯრედების ზრდის, დიფერენცირებისა და გადარჩენის მსგავს ძირითად ფუნქციებს მარეგულირებელ ცილებს კოდირებს. იგი განსაკუთრებით სამ მნიშვნელოვან ონკოგენს მოიცავს: HRAS, KRAS და NRAS.

RAS სასიგნალო გზა, კარცინოგენეზში არსებული 10 მნიშვნელოვანი სასიგნალო გზიდან ერთ-ერთია. RAS გენები უჯრედის ნორმალური ფუნქციონირებისთვის აუცილებელია, თუმცა მუტაციისას ონკოგენურ თვისებებს იძენს და კიბოს განვითარება შეიძლება გამოიწვიოს. მუტანტური RAS გენები მრავალ კიბოს უკავშირდება, მათ შორის კოლორექტულ, პანკრეასისა და ფილტვის კიბოსა და მელანომას.

• დაკავშირებული თემა: Sotorasib-მა 2021 წლის მაისში KRAS G12C-მუტანტური ფილტვის კიბოსთვის FDA-ის დამტკიცება მიიღო

CodeBreaK 300 კვლევის დეტალები

ფაზა 3-ის მრავალცენტრულ, ღია, რანდომიზებულ CodeBreaK 300 კვლევაში ჩაერთნენ წინა ქიმიოთერაპიისადმი რეზისტენტული მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს პაციენტები.

პაციენტებმა მიიღეს:

• Sotorasib 960 mg + panitumumab (53 პაციენტი)
• Sotorasib 240 mg + panitumumab (53 პაციენტი)
• სტანდარტული მოვლა (ტრიფლურიდინ-ტიპირაცილი/regorafenib) (54 პაციენტი)

პირველადი საბოლოო წერტილი იყო ბრმა დამოუკიდებელი შეფასებით განსაზღვრული პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS). მეორეული წერტილები — საერთო გადარჩენა და ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი.

შედეგები

• დაკვირვების მედიანური ხანგრძლივობა: 7,8 თვე
• PFS:
  • Sotorasib 960 mg + panitumumab: 5,6 თვე
  • Sotorasib 240 mg + panitumumab: 3,9 თვე
  • სტანდარტული მკურნალობა: 2,2 თვე
• სტანდარტულ მოვლასთან შედარებით დაავადების რისკის შემცირება: 960 mg-ისთვის 51% (HR: 0,49 95% GA 0,30-0,80), 240 mg-ისთვის 42% (HR 0,58 95% GA 0,36-0,93).
• საერთო გადარჩენის მონაცემები ჯერ მოუმწიფებელია
• ობიექტური პასუხის მაჩვენებლები:
  • Sotorasib 960 mg + panitumumab: 26,4%
  • Sotorasib 240 mg + panitumumab: 5,7%
  • სტანდარტული მკურნალობა: 0%
• მე-3/4 ხარისხის გვერდითი მოვლენები:
  • Sotorasib 960 mg + panitumumab: 35,8%
  • Sotorasib 240 mg + panitumumab: 30,2%
  • სტანდარტული მკურნალობა: 43,1%

ამრიგად, panitumumab-თან კომბინაციაში sotorasib-ის ორივე დოზამ სტანდარტულ მკურნალობასთან შედარებით PFS მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა ქიმიოთერაპიისადმი რეზისტენტულ KRAS G12C-მუტანტურ მეტასტაზურ კოლორექტულ კიბოში. ტოქსიკურობა მართვადი იყო და თითოეული აგენტის ცალკეულ პროფილს შეესაბამებოდა.

კვლევის სარედაქციო კომენტარი

Fakih და კოლეგები ფაზა 3-ის CodeBreaK 300 კვლევის შედეგებს აღწერენ. იგი მეტასტაზური კოლორექტული კიბოსა და KRAS G12C მუტაციის მქონე პაციენტებში ამოწმებდა sotorasib-ს, Kirsten-ის ვირთაგვის სარკომის ვირუსული ონკოგენის ჰომოლოგის (KRAS) გლიცინიდან ცისტინზე მუტაციის სელექციურ ინჰიბიტორს, ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის (EGFR) ინჰიბიტორ panitumumab-თან ერთად. სრული დოზის sotorasib-ის (დღეში ერთხელ 960 mg) და panitumumab-ის, ასევე უფრო დაბალი დოზის sotorasib-ის (დღეში ერთხელ 240 mg) და panitumumab-ის ჯგუფები შეადარეს სტანდარტულ მე-3 და მე-4 ხაზის მკურნალობის ჯგუფს. ორივე sotorasib–panitumumab ჯგუფში PFS სტანდარტულ მოვლაზე მნიშვნელოვნად ხანგრძლივი იყო. ეს პირველი რანდომიზებული კვლევაა კოლორექტულ კიბოში KRAS სამიზნე მკურნალობის გამოყენების მხარდამჭერი მონაცემებით.

რატომ კომბინირებული აგენტი?

CodeBreaK 300 კვლევის საკვლევი ჯგუფები იღებდნენ კომბინაციას, რომელიც მოიცავდა გააქტიურებული ონკოგენის, მუტანტური KRAS G12C-ისა და EGFR ინჰიბიტორებს. მიდგომას მხარს უჭერს BRAF V600E ან KRAS G12C ინჰიბიტორების პრეკლინიკური და კლინიკური კვლევები; მათ აჩვენა, რომ კოლორექტულ კიბოში მხოლოდ ონკოგენზე დამიზნება არასაკმარისია. BRAF V600E მუტაციის მქონე სიმსივნეები კომბინაციის საჭიროების გასაგებად კარგი მოდელია. BRAF V600E-მუტანტურ ზოგ კიბოს უფრო მარტივი სასიგნალო ქსელი აქვს, სადაც BRAF V600E-ის ინჰიბირება უჯრედგარე სიგნალთან დაკავშირებული კინაზის (ERK) სიგნალიზაციას ძლიერად თრგუნავს. თუმცა ნაწლავში რეცეპტორული ტიროზინკინაზები (RTK), განსაკუთრებით EGFR, უფრო მაღალი დონით გამოიხატება. ეს რეცეპტორები, BRAF V600E-თან დაკავშირებული მაღალი ERK აქტივობის მიერ რეცეპტორულ სიგნალიზაციაზე მოქმედი უარყოფითი უკუკავშირის გააქტიურების გამო, მუტანტური BRAF V600E-ის მქონე კოლორექტულ კიბოში სიგნალიზაციას მნიშვნელოვნად არ უწყობს ხელს.

მკურნალობის დაწყებისა და ERK-ის ინჰიბირებისას რეცეპტორები უარყოფითი უკუკავშირისგან თავისუფლდება. შედეგად ERK გზა აქტიურდება, მკურნალობის მიუხედავად ERK სიგნალიზაცია აღდგება და პრეპარატრეზისტენტული RAF დიმერები წარმოიქმნება. კომბინაციაში EGFR ინჰიბიტორი ამ უკუკავშირით რეაქტივაციის შესაჩერებლად გამოიყენება. KRAS G12C ინჰიბიტორების თანდასწრებით EGFR ინჰიბიტორები ანალოგიურად EGFR-ის უარყოფითი უკუკავშირისგან გათავისუფლებას უმიზნებს და EGFR-ის ქვემოთ პრეპარატრეზისტენტული სიგნალიზაციის (ანუ ველური ტიპის KRAS-ისა და ნეირობლასტომის ras ვირუსული ონკოგენის ჰომოლოგის [NRAS]) წარმოქმნას აფერხებს.

კოლორექტულ კიბოსთან დაუკავშირებელ ეპითელურ სიმსივნეებში უცნობია, გაზრდის თუ არა RTK-ზე დამიზნება KRAS G12C ინჰიბიტორებზე პასუხს; KRAS G12C ინჰიბიტორების EGFR ანტისხეულებთან კომბინაციის კვლევა ფილტვისა და პანკრეასის კიბოს პაციენტებში მიმდინარეობს.

რატომ უფრო მაღალი დოზა?

კოლორექტულ კიბოსთან დაკავშირებული RTK-ის მაღალი დონე სიმსივნის შესამცირებლად ERK გზის საკმარისი ინჰიბირების ზღურბლს ზრდის. ERK-ის მთელი აქტივაციის შესაჩერებლად უფრო მაღალი დოზაა საჭირო. CodeBreaK 300 მიანიშნებს, რომ კლინიკური დოზებით არსებული KRAS G12C ინჰიბიტორები იმ ზღურბლთანაა, სადაც უფრო ძლიერი პრეპარატი ან უფრო მაღალი დოზა პასუხის მაჩვენებელს მართლაც ცვლის. მცირე ნიმუშის მიუხედავად, sotorasib-ის მაღალი დოზით უფრო მაღალი პასუხი და უფრო ხანგრძლივი PFS ჩანს, ვიდრე დაბალი დოზით.

ნაკლებად გამოხატული RTK ქსელის მქონე კიბოებში სხვადასხვა KRAS G12C ინჰიბიტორსა და sotorasib-ის დოზებს შორის პასუხის ასეთი მკვეთრი განსხვავება არ არის. შედეგები მნიშვნელოვანია FDA-ის Optimus პროექტისთვის, რომელიც მოლეკულურად სამიზნე აგენტების ეფექტიანობისა და უსაფრთხოების გასაზრდელად სათანადო დოზების დადგენას ემსახურება. პასუხისთვის ღრმა სამიზნე ინჰიბირებაა საჭირო, თუმცა საჭირო დოზა სიმსივნის ტიპზეა დამოკიდებული. ტოქსიკურობის სამართავად დოზის შემცირებამ ზოგ კიბოში ეფექტიანობა შეიძლება შეზღუდოს.

KRYSTAL-10 კვლევის შედეგები მნიშვნელოვანია

CodeBreaK 300-ის პირველადი საბოლოო წერტილი PFS იყო. ქიმიოთერაპიისადმი რეზისტენტულ მეტასტაზურ კოლორექტულ კიბოში საბოლოო საერთო გადარჩენის შედეგების ნახვა მნიშვნელოვანი იქნება. მისი მომწიფებული მონაცემები და KRYSTAL-10-ის მონაცემები საჭირო ცოდნას მოგვცემს. KRYSTAL-10 შორსწასული სოლიდური სიმსივნეებისა და KRAS G12C მუტაციის მქონე პაციენტებში მეორე ხაზის მკურნალობად KRAS G12C ინჰიბიტორ adagrasib-ისა და EGFR ანტისხეულ ცეტუქსიმაბის სტანდარტულ ქიმიოთერაპიასთან შედარების ფაზა 3-ის რანდომიზებული კვლევაა.

CodeBreaK 300 კოლორექტულ კიბოში KRAS გენზე დამიზნების მნიშვნელოვანი და საინტერესო დასაწყისია. მან KRAS G12C-მუტანტური კიბოებისთვის შექმნილი ინჰიბიტორების ეფექტიანობა შეამოწმა და სფეროს კვლევა მნიშვნელოვნად წინ წასწია. KRAS G12C-ის მსგავსი ახალი RAS ინჰიბიტორების შემუშავება და რეზისტენტობის მექანიზმების უკეთ გაგება KRAS მუტანტური კოლორექტული კიბოს უფრო ეფექტიანი მკურნალობის სტრატეგიების იმედს ზრდის.