KRAS G12C mutasiyalı, müalicəyə davamlı kolorektal xərçəngdə sotorasib və panitumumab

KRAS G12C mutasiyası metastatik kolorektal xərçəngi olan xəstələrin təxminən 3-4%-ündə müşahidə olunur. KRAS G12C inhibitorları ilə tək dərmanlı müalicələr bu xəstə qrupunda məhdud effektivlik göstərmişdir. Epidermal böyümə faktoru reseptoru (EGFR) inhibitoru panitumumab ilə KRAS G12C inhibitoru sotorasib kombinasiyasının yeni və təsirli müalicə strategiyası olduğu nəticələri 7 dekabr 2023-cü ildə NEJM jurnalında dərc edilmiş CodeBreaK 300 tədqiqatında göstərildi.

Kolorektal xərçəngdə KRAS G12C mutasiyasını hədəfləmək

Kolorektal xərçəng müalicəsində hədəfə yönəlmiş yanaşmaların əhəmiyyəti gündən-günə artır. KRAS G12C mutasiyası bu sahədə yenilikçi müalicə strategiyalarının öncülünə çevrilmişdir.

CodeBreaK 300 kolorektal xərçəngdə KRAS G12C mutasiyasını hədəfləyən ilk randomizə edilmiş tədqiqat olması ilə seçilir.

RAS, "Rat Sarcoma" virusunun qısaltmasıdır və bu ad həmin gen ailəsinin ilk dəfə siçovul sarkoma viruslarında kəşf edilməsindən gəlir. İnsanlarda RAS gen ailəsi hüceyrələrin böyüməsi, diferensiasiyası və sağ qalması kimi əsas funksiyaları tənzimləyən zülalları kodlaşdırır. İnsanlarda bu ailə xüsusilə üç mühüm onkogeni əhatə edir: HRAS, KRAS və NRAS.

RAS siqnal yolu, karsinogenezdəki 10 mühüm siqnal yolundan biridir. RAS genləri normal hüceyrə funksiyaları üçün həyati əhəmiyyət daşısa da, mutasiyaya uğradıqda onkogen xüsusiyyətlər qazanır və xərçəngin inkişafını başlada bilər. Mutasiyaya uğramış RAS genləri xüsusilə kolorektal xərçəng, mədəaltı vəzi xərçəngi, ağciyər xərçəngi və melanoma daxil olmaqla bir çox xərçəng növü ilə əlaqələndirilmişdir.

• Əlaqəli mövzu: Sotorasib 2021-ci ilin mayında  KRAS G12C-mutant ağciyər xərçəngi üçün FDA təsdiqi aldı

CodeBreaK 300 tədqiqatının təfərrüatları

Faza 3, çoxmərkəzli, açıq etiketli, randomizə edilmiş CodeBreaK 300 tədqiqatına əvvəlki kimyaterapiyalara davamlılıq yaranmış metastatik kolorektal xərçəng xəstələri daxil edildi.

Xəstələr aşağıdakı müalicələri aldılar:

• Sotorasib 960 mg + panitumumab (53 xəstə)
• Sotorasib 240 mg + panitumumab (53 xəstə)
• Standart müalicə (trifluridin-tipirasil/regorafenib) (54 xəstə)

Tədqiqatın əsas sonlanım nöqtəsi kor müstəqil qiymətləndirmə ilə müəyyən edilən proqressiyasız (irəliləməsiz) sağqalma (PFS) idi. İkinci dərəcəli sonlanım nöqtələri ümumi sağqalma və obyektiv cavab göstəricisi idi.

Nəticələr

• Median izləmə müddəti: 7,8 ay
• PFS:
  • Sotorasib 960 mg + panitumumab: 5,6 ay
  • Sotorasib 240 mg + panitumumab: 3,9 ay
  • Standart müalicə: 2,2 ay
• Standart müalicə ilə müqayisədə xəstəlik riskinin azalması: 960 mg üçün 51% (HR: 0,49 95% Eİ 0,30-0,80), 240 mg üçün 42% (HR 0,58 95% Eİ 0,36-0,93).
• Ümumi sağqalma məlumatları hələ yetişməyib
• Obyektiv cavab göstəriciləri:
  • Sotorasib 960 mg + panitumumab: 26,4%
  • Sotorasib 240 mg + panitumumab: 5,7%
  • Standart müalicə: 0%
• 3/4-cü dərəcəli yan təsirlər:
  • Sotorasib 960 mg + panitumumab: 35,8%
  • Sotorasib 240 mg + panitumumab: 30,2%
  • Standart müalicə: 43,1%

Nəticə etibarilə, sotorasibin hər iki dozası panitumumab ilə birlikdə kimyaterapiyaya davamlı, KRAS G12C mutasiyalı metastatik kolorektal xərçəng xəstələrində standart müalicə ilə müqayisədə PFS-ni əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırdı. Toksiklik idarəolunan səviyyədədir və hər bir preparatın fərdi profilinə uyğundur.

Tədqiqat barədə redaktor şərhi

Bu tədqiqatda Fakih və həmkarları CodeBreaK 300 adlı faza 3 tədqiqatının nəticələrini bildirirlər. Tədqiqat metastatik kolorektal xərçəngi və KRAS G12C mutasiyası olan xəstələrdə Kirsten siçovul sarkoması viral onkogen homoloqunun (KRAS) qlisindən sistinə mutasiyasına təsir edən selektiv inhibitor sotorasib ilə epidermal böyümə faktoru reseptoru (EGFR) inhibitoru panitumumab kombinasiyasını sınaqdan keçirdi. Tam dozada sotorasib (gündə bir dəfə 960 mg) və panitumumab alan, eləcə də daha aşağı dozada sotorasib (gündə bir dəfə 240 mg) və panitumumab alan iki tədqiqat qrupu standart 3-cü və 4-cü xətt müalicəsi alan qrupla müqayisə edildi. İki sotorasib–panitumumab qrupunda proqressiyasız sağqalma müddəti standart müalicə qrupundan əhəmiyyətli dərəcədə uzun idi. Bu, kolorektal xərçəng xəstələrində KRAS hədəfli müalicənin istifadəsini dəstəkləyən məlumatları təqdim edən ilk randomizə edilmiş tədqiqatdır.

Niyə kombinə edilmiş preparatlar?

CodeBreaK 300 tədqiqatında tədqiqat qrupları aktivləşmiş onkogen olan mutant KRAS G12C və EGFR inhibitoru ilə kombinə müalicə aldılar. Bu yanaşmanı dəstəkləyən məlumatlar BRAF V600E və ya KRAS G12C inhibitorlarının preklinik və klinik tədqiqatlarından gəlir; bunlar yalnız onkogeni hədəfləməyin kolorektal xərçəng xəstələrində yetərli olmadığını göstərmişdir. BRAF V600E mutasiyalı şişlər kombinə müalicənin niyə lazım olduğunu anlamaq üçün yaxşı modeldir. BRAF V600E mutasiyalı bəzi xərçənglərdə BRAF V600E-nin inhibisiyasının hüceyrəxarici siqnalla əlaqəli kinaza (ERK) siqnallaşmasını güclü şəkildə basdırdığı daha sadə siqnal şəbəkəsi var. Lakin bağırsaqda reseptor tirozin kinazaları (RTK), xüsusilə EGFR daha yüksək səviyyədə ifadə olunur. BRAF V600E ilə əlaqəli yüksək ERK aktivliyi reseptor siqnallaşmasını basdıran mənfi əks-əlaqə dövrələrini aktivləşdirdiyinə görə bu reseptorlar mutant BRAF V600E-li kolorektal xərçəngdə siqnallaşmaya əhəmiyyətli töhfə vermir.

Müalicə başlayanda və ERK inhibisiya olunanda reseptorlar bu mənfi əks-əlaqə dövrəsindən azad olur. Bu, ERK yolunun aktivləşməsinə, müalicəyə baxmayaraq ERK siqnallaşmasının yenidən güclənməsinə və dərmana davamlı RAF dimerlərinin yaranmasına gətirir. Kombinə müalicədəki EGFR inhibitoru bu əks-əlaqə reaktivasiyasını inhibisiya etmək üçün istifadə olunur. KRAS G12C inhibitorlarının mövcudluğunda EGFR inhibitorları oxşar şəkildə EGFR-nin mənfi əks-əlaqə dövrələrindən azad olmasını hədəfləyir və EGFR-dən sonrakı mərhələlərdə dərmana davamlı siqnallaşmanın (yəni, vəhşi tip KRAS və neyroblastoma ras viral onkogen homoloqu [NRAS]) yaranmasının qarşısını alır.

Kolorektal xərçənglə əlaqəli olmayan epitel şişlərində RTK-ları hədəfləməyin KRAS G12C inhibitorlarına cavab göstəricisini artırıb-artırmayacağı bilinmir; KRAS G12C inhibitorlarının EGFR anticisimləri ilə birlikdə ağciyər və mədəaltı vəzi xərçəngi xəstələrində qiymətləndirildiyi klinik tədqiqat davam edir.

Niyə daha yüksək doza?

Kolorektal xərçənglə əlaqəli yüksək RTK səviyyələri şişin kiçilməsi üçün ERK yolunu kifayət qədər inhibisiya etməyə lazım olan həddi faktiki olaraq yüksəldir. ERK aktivləşməsini tam inhibisiya etmək üçün daha yüksək dərman dozası lazımdır. CodeBreaK 300 nəticələri klinik dozalarda mövcud KRAS G12C inhibitorlarının daha güclü dərmanların və ya daha yüksək dozaların cavab göstəricisini həqiqətən dəyişdirdiyi həddə olduğunu göstərir. İştirakçı sayı az olsa da, daha yüksək dozada sotorasib ilə aşağı dozaya nisbətən daha yüksək cavab göstəricisi və daha uzun proqressiyasız sağqalma müşahidə edə bilirik.

RTK şəbəkəsi daha az nəzərəçarpan xərçənglərdə müxtəlif KRAS G12C inhibitorları və sotorasibin fərqli dozaları arasında müalicə cavabında bu qədər aydın fərqlər yoxdur. Bu nəticələr molekulyar hədəfli preparatların effektivliyini və təhlükəsizliyini maksimuma çatdırmaq üçün hansı doza səviyyələrinin uyğun ola biləcəyini müəyyənləşdirmək məqsədli FDA-nın Optimus Layihəsi üçün əhəmiyyətlidir. Hədəfə yönəlmiş müalicələrdən cavab almaq üçün hədəfin güclü inhibisiyası lazımdır, lakin buna nail olmaq üçün tələb olunan doza şiş növləri arasında dəyişir. Toksik təsirləri idarə etmək üçün dərman dozasının azaldılması onun bəzi xərçənglərə qarşı effektivliyini məhdudlaşdıra bilər.

KRYSTAL-10 tədqiqatının nəticələri əhəmiyyətlidir

CodeBreaK 300 tədqiqatında əsas sonlanım nöqtəsi proqressiyasız sağqalma idi. Kimyaterapiyalara davamlı metastatik kolorektal xərçəngli bu xəstə qrupunda yekun ümumi sağqalma nəticələrini görmək vacib olacaq. Bu tədqiqatdan və KRYSTAL-10-dan əldə olunan yetişmiş məlumatlar çox ehtiyac duyulan anlayışı təmin edəcək. KRYSTAL-10 irəliləmiş solid şişləri və KRAS G12C mutasiyası olan xəstələrdə ikinci xətt müalicəsi kimi KRAS G12C inhibitoru adagrasib ilə EGFR anticismi setüksimabın standart kimyaterapiya ilə müqayisə olunduğu faza 3 randomizə edilmiş tədqiqatdır.

Nəticə etibarilə, CodeBreaK 300 kolorektal xərçəngdə KRAS genini hədəfləmək üçün mühüm və ümidverici başlanğıcdır. Bu tədqiqat KRAS G12C mutasiyalı xərçənglər üçün xüsusi hazırlanmış inhibitorların effektivliyini yoxlamış və bu sahədəki araşdırmaları əhəmiyyətli dərəcədə irəlilətmişdir. KRAS G12C inhibitorları kimi yeni RAS inhibitorlarının hazırlanması və müalicəyə davamlılıq mexanizmlərinin daha yaxşı anlaşılması sayəsində KRAS mutasiyası daşıyan kolorektal xərçəng xəstələri üçün daha təsirli müalicə strategiyalarının hazırlanmasına ümid artır.