Соторасиб и панитумумаб при устойчивом к лечению колоректальном раке с мутацией KRAS G12C

KRAS G12C — мутация, которая встречается примерно у 3-4% пациентов с метастатическим колоректальным раком. KRAS G12C-ингибиторы в монотерапии показали ограниченную эффективность в этой группе пациентов. Комбинация ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) панитумумаба с KRAS G12C-ингибитором соторасибом оказалась новой эффективной стратегией лечения в исследовании, результаты которого опубликованы 7 декабря 2023 года в NEJM. Это исследование CodeBreaK 300.

При колоректальном раке: KRAS G12C как терапевтическая мишень

Значение таргетных подходов в лечении колоректального рака непрерывно возрастает. KRAS G12C — мутация, ставшая одной из ведущих мишеней инновационных стратегий лечения в этой области.

CodeBreaK 300 стало KRAS G12C-направленным исследованием при колоректальном раке, которое является первым рандомизированным исследованием такого подхода.

RAS — сокращение от «Rat Sarcoma», названия вируса саркомы крыс, в котором впервые обнаружили это семейство генов. У человека RAS — семейство генов, кодирующих белки, регулирующие основные функции клеток: рост, дифференцировку и выживание. Оно включает три особенно важных онкогена: HRAS, KRAS и NRAS.

RAS — сигнальный путь, участвующий в канцерогенезе, один из 10 важных сигнальных путей. RAS — гены, жизненно важные для нормальной работы клеток, но при мутации приобретающие онкогенные свойства и способные запускать развитие рака. Мутантные гены RAS связаны со многими видами рака, включая колоректальный рак, рак поджелудочной железы, легкого и меланому.

• Связанная тема: В мае 2021 года соторасиб получил одобрение FDA при раке легкого с мутацией  KRAS G12C

Подробности исследования CodeBreaK 300

В многоцентровое открытое рандомизированное исследование фазы 3 CodeBreaK 300 включали пациентов с метастатическим колоректальным раком, устойчивым к предшествующей химиотерапии.

Пациенты получали:

• Соторасиб 960 mg + панитумумаб (53 пациента)
• Соторасиб 240 mg + панитумумаб (53 пациента)
• Стандартное лечение (трифлуридин-типирацил/регорафениб) (54 пациента)

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (PFS), оцененная независимой комиссией вслепую. Вторичные конечные точки — общая выживаемость и частота объективного ответа.

Результаты

• Медиана наблюдения: 7,8 месяца
• PFS:
  • Соторасиб 960 mg + панитумумаб: 5,6 месяца
  • Соторасиб 240 mg + панитумумаб: 3,9 месяца
  • Стандартное лечение: 2,2 месяца
• Снижение риска заболевания по сравнению со стандартным лечением: 51% для 960 mg (HR 0,49, 95% ДИ 0,30-0,80) и 42% для 240 mg (HR 0,58, 95% ДИ 0,36-0,93).
• Данные общей выживаемости еще не созрели
• Частота объективного ответа:
  • Соторасиб 960 mg + панитумумаб: 26,4%
  • Соторасиб 240 mg + панитумумаб: 5,7%
  • Стандартное лечение: 0%
• Нежелательные явления 3/4 степени:
  • Соторасиб 960 mg + панитумумаб: 35,8%
  • Соторасиб 240 mg + панитумумаб: 30,2%
  • Стандартное лечение: 43,1%

Таким образом, обе дозы соторасиба в комбинации с панитумумабом значительно улучшали PFS по сравнению со стандартным лечением у пациентов с устойчивым к химиотерапии KRAS G12C-мутантным метастатическим колоректальным раком. Токсичность была управляемой и соответствовала индивидуальному профилю каждого препарата.

Редакционный комментарий к исследованию

Fakih и коллеги сообщают результаты исследования фазы 3 CodeBreaK 300. У пациентов с метастатическим колоректальным раком и мутацией KRAS G12C изучалась комбинация соторасиба, селективного ингибитора мутации с заменой глицина на цистин гомолога вирусного онкогена саркомы крыс Kirsten (KRAS), и панитумумаба — ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Две исследуемые группы — полная доза соторасиба (960 mg один раз в день) с панитумумабом и более низкая доза (240 mg один раз в день) с панитумумабом — сравнивались с группой стандартного лечения 3. и 4. линии. В обеих группах соторасиба–панитумумаба выживаемость без прогрессирования была значительно дольше, чем при стандартном лечении. Это первое рандомизированное исследование, предоставившее данные в пользу применения направленной на KRAS терапии у пациентов с колоректальным раком.

Зачем нужна комбинация препаратов?

В исследовании CodeBreaK 300 экспериментальные группы получали комбинированное лечение ингибиторами активированного мутантного онкогена KRAS G12C и EGFR. Данные в пользу такого подхода получены в доклинических и клинических исследованиях ингибиторов BRAF V600E или KRAS G12C. Они показали, что при колоректальном раке воздействовать только на онкоген недостаточно. BRAF V600E-мутантные опухоли представляют хорошую модель для понимания необходимости комбинированного лечения. BRAF V600E-мутантные опухоли в некоторых случаях имеют более простую сигнальную сеть, в которой ингибирование BRAF V600E глубоко подавляет передачу сигналов киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK). Однако в кишечнике рецепторные тирозинкиназы (RTK), особенно EGFR, экспрессируются на более высоком уровне. Эти рецепторы из-за того, что BRAF V600E-связанная высокая активность ERK запускает петли отрицательной обратной связи, подавляющие рецепторную сигнализацию, при мутации BRAF V600E не вносят существенного вклада в передачу сигналов при колоректальном раке.

После начала лечения и ингибирования ERK рецепторы освобождаются от этой отрицательной обратной связи. Это активирует путь ERK, приводит к восстановлению сигнализации ERK вопреки лечению и образованию лекарственно-устойчивых димеров RAF. В составе комбинации ингибитор EGFR используется для подавления такой реактивации обратной связи. KRAS G12C-ингибиторы действуют аналогично: ингибиторы EGFR направлены на процесс освобождения EGFR от петель отрицательной обратной связи и препятствуют возникновению лекарственно-устойчивой сигнализации ниже EGFR по сигнальному каскаду (то есть через KRAS дикого типа и гомолог вирусного онкогена ras нейробластомы [NRAS]).

При эпителиальных опухолях, не относящихся к колоректальному раку, неизвестно, повысит ли воздействие на RTK частоту ответа на ингибиторы KRAS G12C; продолжается клиническое исследование, в котором ингибиторы KRAS G12C в сочетании с антителами к EGFR оцениваются у пациентов с раком легкого и поджелудочной железы.

Зачем нужна более высокая доза?

Высокая экспрессия RTK, характерная для колоректального рака, фактически повышает порог подавления пути ERK, необходимый для уменьшения опухоли. Чтобы полностью подавить активацию ERK, требуется более высокая доза препарата. Результаты CodeBreaK 300 показывают, что доступные ингибиторы KRAS G12C в клинических дозах находятся у порога, при котором более мощные препараты или более высокие дозы действительно изменяют частоту ответа. Несмотря на небольшую выборку, при более высокой дозе соторасиба наблюдаются более высокая частота ответа и более длительная выживаемость без прогрессирования, чем при более низкой.

При опухолях с менее выраженной сетью RTK столь заметных различий в ответе между разными ингибиторами KRAS G12C и разными дозами соторасиба нет. Эти результаты важны для проекта FDA Optimus, призванного определять подходящие дозы молекулярно-таргетных препаратов для максимальной эффективности и безопасности. Для ответа на таргетное лечение необходимо глубокое подавление мишени, но требуемая для этого доза различается между типами опухолей. Снижение дозы для контроля токсичности может ограничивать эффективность препарата против некоторых видов рака.

Важны результаты исследования KRYSTAL-10

В CodeBreaK 300 первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования. В этой группе пациентов с устойчивым к химиотерапии метастатическим колоректальным раком будет важно увидеть окончательные результаты общей выживаемости. Зрелые данные этого исследования и KRYSTAL-10 дадут столь необходимые сведения. KRYSTAL-10 — исследование пациентов с распространенными солидными опухолями с мутацией KRAS G12C, в котором во второй линии лечения комбинация ингибитора KRAS G12C адаграсиба и антитела к EGFR цетуксимаба сравнивается со стандартной химиотерапией в рандомизированном исследовании фазы 3.

Таким образом, CodeBreaK 300 — важное и обнадеживающее начало воздействия на ген KRAS при колоректальном раке. Это исследование, посвященное опухолям с мутацией KRAS G12C, оценило эффективность специально разработанных для них ингибиторов и существенно продвинуло исследования в этой области. KRAS G12C-ингибиторы и другие новые ингибиторы RAS, а также более глубокое понимание механизмов устойчивости к лечению позволяют надеяться, что для пациентов с мутацией KRAS при колоректальном раке будут разработаны более эффективные терапевтические стратегии.