سوتوراسیب و پانیتومومب در سرطان کولورکتال مقاوم به درمان با جهش KRAS G12C

KRAS G12C جهش‌یافته در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک، تقریباً در 3-4% موارد دیده می‌شود. KRAS G12C در تک‌درمانی با مهارکننده‌ها در این گروه بیماران اثربخشی محدودی نشان داده است. ترکیب مهارکننده گیرنده عامل رشد اپیدرمی (EGFR)، یعنی پانیتومومب ، با مهارکننده KRAS G12C، یعنی سوتوراسیب ، راهبرد درمانی تازه و مؤثری است که در مطالعه‌ای با انتشار نتایج در 7 دسامبر 2023 در مجله NEJM با نام CodeBreaK 300 نشان داده شد.

در سرطان کولورکتال، KRAS G12C جهشی است که هدف قرار می‌گیرد

اهمیت رویکردهای هدفمند در درمان سرطان کولورکتال روزبه‌روز بیشتر می‌شود. KRAS G12C به جهشی پیشگام در راهبردهای نوآورانه درمان در این زمینه تبدیل شده است.

مطالعه CodeBreaK 300 در سرطان کولورکتال، KRAS G12C را هدف می‌گیرد و از این نظر نخستین مطالعه تصادفی‌شده محسوب می‌شود.

RAS مخفف ویروس «Rat Sarcoma» است و این نام از کشف نخستین این خانواده ژنی در ویروس‌های سارکوم موش صحرایی گرفته شده است. در انسان، خانواده ژنی RAS پروتئین‌هایی را رمزگذاری می‌کند که کارکردهای اساسی مانند رشد، تمایز و زنده‌ماندن سلول را تنظیم می‌کنند. این خانواده در انسان به‌ویژه شامل سه انکوژن مهم است: HRAS, KRAS و NRAS.

مسیر RAS در پیام‌رسانی, در سرطان‌زایی یکی از 10 مسیر مهم است. RAS در ژن‌های خود، با وجود اهمیت حیاتی در کارکرد طبیعی سلول، هنگام جهش ویژگی‌های سرطان‌زا پیدا می‌کند و می‌تواند ایجاد سرطان را تحریک کند. ژن‌های جهش‌یافته RAS با بسیاری از انواع سرطان، به‌ویژه سرطان کولورکتال، پانکراس، ریه و ملانوم مرتبط شده‌اند.

• موضوع مرتبط: سوتوراسیب در مه 2021 برای  KRAS G12C جهش‌یافته در سرطان ریه تأییدیه FDA دریافت کرد

جزئیات مطالعه CodeBreaK 300

مطالعه فاز 3، چندمرکزی، باز و تصادفی‌شده CodeBreaK 300 شامل بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک با مقاومت به شیمی‌درمانی‌های قبلی بود.

بیماران درمان‌های زیر را دریافت کردند:

• سوتوراسیب 960 mg + پانیتومومب (53 بیمار)
• سوتوراسیب 240 mg + پانیتومومب (53 بیمار)
• مراقبت استاندارد (تری‌فلوریدین–تیپیراسیل/رگورافنیب) (54 بیمار)

نقطه پایانی اصلی مورداندازه‌گیری مطالعه، بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) بود که با بررسی مستقل کور ارزیابی شد. نقاط پایانی ثانویه، بقای کلی و میزان پاسخ عینی بودند.

نتایج

• میانه مدت پیگیری: 7,8 ماه
• PFS:
  • سوتوراسیب 960 mg + پانیتومومب: 5,6 ماه
  • سوتوراسیب 240 mg + پانیتومومب: 3,9 ماه
  • درمان استاندارد: 2,2 ماه
• کاهش خطر بیماری نسبت به مراقبت استاندارد: برای 960 mg، 51% (HR: 0,49، 95% GA 0,30-0,80) و برای 240 mg، 42% (HR 0,58، 95% GA 0,36-0,93).
• داده‌های بقای کلی هنوز بالغ نشده‌اند
• میزان پاسخ عینی:
  • سوتوراسیب 960 mg + پانیتومومب: 26.4%
  • سوتوراسیب 240 mg + پانیتومومب: 5.7%
  • درمان استاندارد: 0%
• عوارض جانبی درجه 3/4:
  • سوتوراسیب 960 mg + پانیتومومب: 35.8%
  • سوتوراسیب 240 mg + پانیتومومب: 30.2%
  • درمان استاندارد: 43.1%

در نهایت، هر دو دوز سوتوراسیب در ترکیب با پانیتومومب در بیماران مقاوم به شیمی‌درمانی، دارای KRAS G12C جهش‌یافته و مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک، PFS را در مقایسه با درمان استاندارد به‌طور معناداری بهبود دادند. سمیت در سطح قابل‌مدیریت بود و با پروفایل فردی هر دارو سازگاری داشت.

دیدگاه سردبیری درباره مطالعه

در این مطالعه، فقیه و همکاران نتایج کارآزمایی فاز 3 با نام CodeBreaK 300 را گزارش می‌کنند. این کارآزمایی در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک با جهش KRAS G12C، ترکیب سوتوراسیب، مهارکننده انتخابی همتای انکوژن ویروسی سارکوم موش صحرایی کیرستن (KRAS) با جهش گلیسین به سیستین، و مهارکننده گیرنده عامل رشد اپیدرمی (EGFR)، پانیتومومب، را آزمایش کرد. در این کارآزمایی، دو گروه پژوهشی دریافت‌کننده سوتوراسیب با دوز کامل (960 mg یک‌بار در روز) همراه با پانیتومومب و سوتوراسیب با دوز کمتر (240 mg یک‌بار در روز) همراه با پانیتومومب، با گروه دریافت‌کننده درمان استاندارد خط 3. و 4. مقایسه شدند. مدت بقای بدون پیشرفت در هر دو گروه سوتوراسیب–پانیتومومب به‌طور معناداری بیشتر از گروه مراقبت استاندارد بود. این نخستین کارآزمایی تصادفی‌شده در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال است که داده‌هایی در حمایت از درمان هدفمند KRAS ارائه می‌کند.

چرا ترکیب داروها؟

در کارآزمایی CodeBreaK 300، گروه‌های پژوهشی درمان ترکیبی با مهارکننده انکوژن فعال جهش‌یافته KRAS G12C و EGFR دریافت کردند. داده‌های پشتیبان این رویکرد ترکیبی از مطالعات پیش‌بالینی و بالینی مهارکننده‌های BRAF V600E یا KRAS G12C به دست آمده‌اند و این مطالعات نشان داده‌اند که هدف‌گرفتن تنها انکوژن در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال کافی نیست. BRAF V600E در تومورهای دارای این جهش، مدل مناسبی برای درک علت نیاز به درمان ترکیبی ارائه می‌کند. BRAF V600E در برخی سرطان‌های دارای این جهش، در شبکه پیام‌رسانی ساده‌تری قرار دارد که در آن مهار BRAF V600E پیام‌رسانی کیناز مرتبط با پیام خارج‌سلولی (ERK) را به‌شدت سرکوب می‌کند. اما در روده، گیرنده‌های تیروزین کیناز (RTK)، به‌ویژه EGFR ، در سطح بالاتری بیان می‌شوند. این گیرنده‌ها، با توجه به اینکه BRAF V600E و فعالیت بالای ERK مرتبط با آن، حلقه‌های بازخورد منفیِ سرکوب‌کننده پیام‌رسانی گیرنده را فعال می‌کند، در سرطان کولورکتال دارای شکل جهش‌یافته BRAF V600E سهم چشمگیری در پیام‌رسانی ندارند.

هنگام آغاز درمان و مهار ERK، گیرنده‌ها از این حلقه بازخورد منفی آزاد می‌شوند؛ این امر به فعال‌شدن مسیر ERK، بازگشت پیام‌رسانی ERK با وجود درمان و تشکیل دایمرهای RAF مقاوم به دارو منجر می‌شود. مهارکننده EGFR در این درمان ترکیبی برای مهار فعال‌شدن دوباره این بازخورد استفاده می‌شود. KRAS G12C هنگامی که با مهارکننده‌ها هدف قرار می‌گیرد، مهارکننده‌های EGFR نیز به‌طور مشابه آزادشدن EGFR از حلقه‌های بازخورد منفی را هدف می‌گیرند و از ایجاد پیام‌رسانی مقاوم به دارو در پایین‌دست EGFR (یعنی KRAS نوع وحشی و همتای انکوژن ویروسی راس نوروبلاستوما [NRAS]) جلوگیری می‌کنند.

در تومورهای اپیتلیالی غیرمرتبط با سرطان کولورکتال مشخص نیست که آیا هدف‌گرفتن RTKها میزان پاسخ به مهارکننده‌های KRAS G12C را افزایش می‌دهد یا نه؛ کارآزمایی بالینی ارزیابی مهارکننده‌های KRAS G12C همراه با آنتی‌بادی‌های EGFR در بیماران مبتلا به سرطان ریه و پانکراس در حال انجام است.

چرا دوز بالاتر؟

سطح بالای RTKها که در ارتباط با سرطان کولورکتال دیده می‌شود، عملاً آستانه لازم برای مهار کافی مسیر ERK جهت کوچک‌کردن تومور را بالا می‌برد. برای مهار تمام فعال‌شدن ERK به دوز دارویی بالاتری نیاز است. نتایج کارآزمایی CodeBreaK 300 نشان می‌دهد مهارکننده‌های موجود KRAS G12C در دوزهای بالینی در آستانه‌ای هستند که داروهای قوی‌تر یا دوزهای بالاتر واقعاً میزان پاسخ را تغییر می‌دهند. با وجود اندازه کوچک نمونه، با دوز بالاتر سوتوراسیب می‌توان میزان پاسخ بیشتر و بقای بدون پیشرفت طولانی‌تری در مقایسه با دوز کمتر آن مشاهده کرد.

در سرطان‌هایی با شبکه RTK کم‌برجسته‌تر، میان مهارکننده‌های مختلف KRAS G12C و میان دوزهای مختلف سوتوراسیب، چنین تفاوت‌های مشخصی در پاسخ به درمان وجود ندارد. این نتایج برای پروژه Optimus متعلق به FDA اهمیت دارند؛ پروژه‌ای که برای تعیین سطح دوز مناسب داروهای هدفمند مولکولی جهت بیشینه‌کردن اثربخشی و ایمنی طراحی شده است. برای دستیابی به پاسخ به درمان هدفمند، مهار عمیق هدف لازم است، اما دوز موردنیاز برای دستیابی به این پاسخ میان انواع تومور فرق می‌کند. کاهش دوز دارو برای مدیریت اثرهای سمی ممکن است اثربخشی آن را در برابر برخی سرطان‌ها محدود کند.

اهمیت نتایج کارآزمایی KRYSTAL-10

در کارآزمایی CodeBreaK 300، بقای بدون پیشرفت نقطه پایانی اصلی بود. مشاهده نتایج نهایی بقای کلی در این گروه بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک مقاوم به شیمی‌درمانی مهم خواهد بود. داده‌های بالغ این کارآزمایی و داده‌های KRYSTAL-10 بینش‌های بسیار موردنیاز را فراهم خواهند کرد. KRYSTAL-10 در تومورهای جامد پیشرفته، بیماران دارای جهش KRAS G12C را در درمان خط دوم بررسی می‌کند؛ کارآزمایی‌ای که مهارکننده KRAS G12C، آداگراسیب، همراه با آنتی‌بادی EGFR ، ستوکسیمب، را با شیمی‌درمانی استاندارد مقایسه می‌کند و یک کارآزمایی تصادفی‌شده فاز 3 است.

در نهایت، کارآزمایی CodeBreaK 300 شروعی مهم و هیجان‌انگیز در هدف‌گرفتن ژن KRAS در سرطان کولورکتال است. این کارآزمایی، KRAS G12C و سرطان‌های دارای این جهش را با آزمودن اثربخشی مهارکننده‌هایی که به‌طور ویژه برای آن‌ها توسعه یافته‌اند بررسی کرد و پژوهش‌های این زمینه را به‌طور قابل‌توجهی پیش برد. KRAS G12C، با توسعه مهارکننده‌های جدید RAS مانند این مهارکننده‌ها و درک بهتر سازوکارهای مقاومت به درمان، برای حاملان KRAS جهش‌یافته در میان بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال، امید به توسعه راهبردهای درمانی مؤثرتر افزایش می‌یابد.