سوتوراسيب: الطفل المدلل لمشروع Optimus – حقائق وأوهام

تتزايد أهمية العلاجات الموجهة في الأورام مؤخرًا، ويحدث تقدمها ثورة في علاج السرطان. وفي مقدمتها العلاج المطور لطفرة KRAS G12C، سوتوراسيب (Lumakras, Amgen) وهو منها. وKRAS من أشيع الطفرات الجينية بالسرطان، وخصوصًا، سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) يُكشف لدى نحو %13 من مرضاه. ولسنوات عُدت طفرة KRAS «غير قابلة للعلاج»، لكن تطوير سوتوراسيب غير التصور.

في مايو 2021، نال سوتوراسيب موافقة معجلة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج KHDAK ذي طفرة KRAS G12C. وجعلته هذه الموافقة أول علاج معتمد للمرضى الحاملين لهذه الطفرة المحددة، وعُدت تقدمًا كبيرًا في علم الأورام. لكن بعد هذا التقدم ظهرت نقاشات، تحديد الجرعة المثلى والتوازن بين الفعالية والسمية بشأن ذلك.

نقاش الجرعة المثلى

مقال الدكاترة غارث ستروبين وآلن ليختر ومارك راتين «Sotorasib, the Poster Child for Project Optimus: Truths and Fantasies» مقال في صميم هذا النقاش، يدعو للبحث عن «الجرعة المثلى» بدل الجرعة القصوى المحتملة (MTD) في علاجات الأورام الموجهة. ويشير المؤلفون إلى أن تطوير سوتوراسيب وعملية موافقة FDA عليه يمثلان بداية حقبة جديدة في علاجات الأورام، وأن هاتين العمليتين مثال حي للنقاشات المستمرة حول تحسين الجرعة. ويحتوي ما تبقى من النص ترجمة لهذا المقال المهم.

كتبنا في يناير 2021 بهذه الصفحات ضرورة ترك تحديد الجرعة القصوى المحتملة (MTD) واستخدامها في العلاجات الموجهة، والبحث بدلًا منها عن «المثلى»، أفضل توازن بين الفعالية والسمية. واستُخدم مثبط KRAS G12C الحديث سوتوراسيب مثالًا راهنًا. فصُممت مرحلته I للعثور على جرعة سامة لدى %25 إلى %30 رغم استجابات بأقل. وكانت المساحة تحت منحنى الدم لجرعتي 960 mg و240 mg متساوية، وإعطاء أكثر من 240 mg فمويًا لم يُدخل دواءً أكثر للدوران. ويمر الفائض ببساطة عبر الجهاز الهضمي، مسببًا ربما آثارًا غير ضرورية. وطالبنا FDA باختباره بجرعات أقل.

في مايو 2021، اعتمدت FDA معجلًا سوتوراسيب لسرطان الرئة بطافر KRAS G12C بجرعة 960 mg، وطلبت دراسات بعد التسويق، منها مقارنة 960 mg و240 mg، وتجربة تأكيدية مرحلة III مقابل دوسيتاكسيل. وأعلنت مشروع Optimus، إطارًا تنظيميًا يقتضي دراسة جرعة-استجابة رسمية لاختيار الجرعة المثلى لتجارب تسجيل كل دواء أورام جديد. وانتهت حقبة البحث عن MTD والمضي بها.

ماذا حدث لسوتوراسيب خلال 3 سنوات؟ هل اقتربنا من فهم جرعته المثلى؟ لننظر للبيانات.

دراسة مجال الجرعة

قارنت الدراسة المطلوبة من FDA جرعتي 960 mg و240 mg، وسجلت 209 مشاركين واكتملت في 2022 وعُرضت نتائجها خريف 2023. ورغم اتجاه مقترح للأفضل عند 960 mg، لم يوجد تحسن دال بأي مقياس فعالية. وكان وسيط البقاء الكلي لجرعة 960 mg مقدار 13.0 شهرًا، ولجرعة 240 mg مقدار 11.7 شهرًا، دون فرق إحصائي. وتساوى البقاء دون تقدم المرض، نقطة نهاية المرحلة III الرئيسية، بالذراعين.

كما هو متوقع، ارتفع كثيرًا حدوث آثار العلاج الضائرة grade 3 بالجرعة الأعلى، %35.6 مقابل %19.2، ما أدى كثيرًا لخفض الجرعة أو قطع العلاج، %39.4 مقابل %22.1. ورغم زيادة السمية دون فائدة، يدعي الراعي والباحث الرئيسي إثبات تفوق الجرعة العالية. لكن النظر الموضوعي للبيانات يجعل استنتاج أن 960 mg أفضل مستحيلًا.

التجربة التأكيدية من المرحلة III

كانت للمرحلة III مشكلات موثقة جيدًا. ووُزع 345 مريض KHDAK متقدم بعد تقدم على الكيميائي البلاتيني ومثبط نقطة تفتيش، إلى 960 mg سوتوراسيب أو دوسيتاكسيل. وتراوح وسيط البقاء دون تقدم من 5.6 إلى 4.5 أشهر لصالح سوتوراسيب، ونسبة المخاطر 0.66. هل نغلق القضية؟ هل هو أفضل من دوسيتاكسيل هنا؟

ليس بهذه السرعة. لاحظت FDA خلال المراجعة انسحابًا مبكرًا غير متناظر، أكثر في ذراع دوسيتاكسيل. وأثار ذلك قلق تحيز تقييم الباحثين لتقدم المرض لصالح سوتوراسيب لتيسير الانتقال إليه قبل التقييم المركزي المعمى. ولتحديد الخطوات التنظيمية ومراجعة النتائج، جمعت FDA اللجنة الاستشارية لأدوية الأورام (ODAC)، طرفًا ثالثًا مستقلًا من أطباء أورام وإحصائيين ومدافعي مرضى. وبعد سماع نحو 8 ساعات من حجج الراعي وFDA، خلصت إلى أن مشكلات التنفيذ حيّزت النتائج بصورة غير قابلة للإصلاح وأنها «غير قابلة للتفسير».

لأن دراسات الراعي حتى الآن لا تقدم دليلًا واضحًا على ضرورة الجرعة الأعلى، اضطر لانتقاء أدلة تؤيد ادعاءه، ودفن الحرائك الدوائية بملاحق المقالات، واستخدام بيانات صحفية ومواقع بلا سياق لمدح الجرعة الأعلى.

لكننا نعتقد أن أطباء الأورام، بوصفهم مجتمعًا يسعى لتحسين عافية المرضى بالمنهج العلمي، يجب أن يلتزموا بالبيانات الأولية. ونحث FDA على التحرك بأسرع وقت لمنع مرضى سرطان KRAS الطافر من تناول جرعة سامة غير ضرورية من دواء مهم.

ملاحظة إضافية للمؤلفين: أثناء الطباعة، أعلن الراعي أن FDA أصدرت خطاب استجابة كاملًا، وفيه (1) رفضت الموافقة التكميلية للدواء كخط ثانٍ لـ KHDAK، و(2) أصدرت متطلبًا بعد التسويق لإعادة التجربة التأكيدية، وتصميمه غير معروف بعد، و(3) سمحت بإبقاء الجرعة الموسومة 960 mg. ورغم اتفاقنا مع القرارين (1) و(2)، نعتقد أن الدليل يستمر بدعم 240 mg، وننصح الأطباء بوصف 240 mg خارج النشرة.

قد لا تملك FDA في هذه الحالة صلاحية تغيير الجرعة الموسومة قبل الموافقة التنظيمية الكاملة. وربما دُرس سحب الدواء كليًا ورُفض. ونظرًا لتاريخ الصناعة في الانتقاء من محتوى خطابات الاستجابة غير العلنية، وإعفائها من طلبات حرية المعلومات، ينبغي تجديد الجهود لشفافية قرار FDA. ومع المتطلب الجديد بعد التسويق والضرورة الصحية لتوفير أكثر الأدوية أمانًا لمرضى KHDAK ذي طفرة KRAS G12C، ندعو الراعي لنشر الخطاب كاملًا كي يتخذ الأطباء والمرضى قرارات مستنيرة بمعرفة كاملة.