Sotorasib: Project Optimus-un sevimli nümunəsi – Həqiqətlər və xəyallar

Son illərdə onkologiyada hədəflənmiş müalicələrin əhəmiyyəti artır və bu sahədəki irəliləyişlər xərçəng müalicəsində inqilabi dəyişikliklər yaradır. Bu irəliləyişlərin önündə KRAS G12C mutasiyasına qarşı hazırlanmış hədəflənmiş müalicə olan sotorasib (Lumakras, Amgen) dayanır. KRAS xərçəngdə ən çox rast gəlinən genetik mutasiyalardan biridir və bu mutasiya xüsusilə kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) xəstələrinin təxminən 13%-ündə aşkar olunur. Uzun illər KRAS mutasiyası “müalicəolunmaz” sayılırdı, lakin sotorasibin hazırlanması bu təsəvvürü dəyişdirdi.

2021-ci ilin mayında, sotorasib ABŞ Qida və Dərman İdarəsindən (FDA) KRAS G12C mutasiyalı KHDAK-ın müalicəsi üçün sürətləndirilmiş təsdiq aldı. Bu, sotorasibi həmin xüsusi mutasiyalı xəstələr üçün təsdiqlənən ilk müalicə etdi və onkologiyada böyük irəliləyiş sayıldı. Lakin bu irəliləyişdən sonra optimal dozanın müəyyənləşdirilməsi və müalicənin effektivliyi ilə toksikliyi arasındakı tarazlıq barədə müzakirələr yarandı.

Optimal doza müzakirələri

Dr. Garth Strohbehn, Dr. Allen Lichter və Dr. Mark Ratainin “Sotorasib, the Poster Child for Project Optimus: Truths and Fantasies” adlı məqaləsi hədəflənmiş onkoloji müalicələrdə maksimal qəbul edilə bilən doza (MTD) əvəzinə “optimal doza” axtarmağın vacibliyini müdafiə edən və bu müzakirənin mərkəzində duran işdir. Müəlliflər sotorasibin hazırlanması və FDA təsdiqi prosesinin onkoloji müalicələrdə yeni dövrün başlanğıcını göstərdiyini və dozanın optimallaşdırılması barədə davam edən müzakirələrin canlı nümunəsi olduğunu bildirirlər. Yazının davamı bu mühüm məqalənin tərcüməsidir.

2021-ci ilin yanvarında bu səhifələrdə yazmışdıq ki, hədəflənmiş onkoloji müalicələrdə maksimal qəbul edilə bilən dozanı (MTD) müəyyən edib istifadə etməkdən imtina etməli, əvəzində “optimal dozanı” — effektivliklə toksiklik arasında ən yaxşı tarazlığı verən dozanı axtarmalıyıq. Yeni müəyyənləşdirilmiş KRAS G12C inhibitoru sotorasib MTD probleminin cari nümunəsi kimi istifadə olunmuşdu. Bu dərmanın I faza sınağı daha aşağı dozalarda cavablar görülməsinə baxmayaraq, iştirakçıların 25% ilə 30%-unda toksik təsir yaradacaq dozanı tapmaq üçün hazırlanmışdı. 960 mg və 240 mg dozalarında dərmanın qanda əldə olunan əyri altı sahələri eyni idi və ağızdan 240 mg-dan artıq doza vermək qan dövranına daha çox dərmanın daxil olmasını təmin etmirdi. Artıq dərman sadəcə mədə-bağırsaq sistemindən keçərək, ehtimal ki, lazımsız yan təsirlər yaradırdı. FDA-dan dərmanın daha aşağı dozalarda sınaqdan keçirilməsini tələb etməsini istəmişdik.

2021-ci ilin mayında FDA KRAS G12C mutasiyalı KHDAK-ın müalicəsi üçün sotorasibə 960 mg dozada sürətləndirilmiş təsdiq verdi, lakin 960 mg ilə 240 mg-ı müqayisə edən doza diapazonu sınağı və sotorasibi dosetaksellə müqayisə edən III faza təsdiqləyici sınaq da daxil olmaqla, bazara çıxarıldıqdan sonra bir neçə sınaq tələb etdi. Həmçinin FDA bütün yeni onkoloji dərmanların qeydiyyat sınaqları üçün optimal dozanı seçmək məqsədilə rəsmi doza-cavab tədqiqatı aparmasını tələb edən tənzimləyici çərçivəni — Project Optimus-u elan etdi. MTD-ni axtarıb həmin doza ilə davam etmək dövrü artıq bitib.

Son 3 ildə sotorasibə nə oldu? Bu vasitənin optimal dozasını anlamağa yaxınlaşmışıqmı? Məlumatlara baxaq.

Doza diapazonu tədqiqatı

FDA-nın tələb etdiyi doza diapazonu tədqiqatı 960 mg ilə 240 mg-ı müqayisə etdi və 209 iştirakçı daxil etdi; 2022-ci ildə tamamlandı, nəticələri 2023-cü ilin payızında təqdim olundu. 960 mg dozada daha yaxşı nəticə meyli irəli sürülsə də, heç bir effektivlik göstəricisində statistik əhəmiyyətli yaxşılaşma görülmədi. Median ümumi sağqalım 960 mg üçün 13,0 ay, 240 mg üçün 11,7 ay idi və statistik baxımdan fərqlənmirdi. III faza sınağının əsas sonlanma nöqtəsi olan irəliləməsiz sağqalım hər iki qolda eyni idi.

Gözlənildiyi kimi, yüksək dozada müalicə ilə bağlı 3-cü dərəcəli arzuolunmaz hadisələrin tezliyi xeyli artdı (35,6% və 19,2%); bu da tez-tez dozanın azaldılmasına və ya müalicəyə fasilə verilməsinə səbəb oldu (39,4% və 22,1%). Fayda olmadan toksikliyin artmasına baxmayaraq, sponsor və tədqiqatın baş tədqiqatçısı bu işin yüksək dozanın üstünlüyünü sübut etdiyini iddia edir. Lakin məlumatlara obyektiv baxdıqda 960 mg-ın daha yaxşı seçim olduğu qənaətinə gəlmək mümkün deyil.

III faza təsdiqləyici sınaq

III faza tədqiqatının yaxşı sənədləşdirilmiş daxili problemləri vardı. Sınaqda platin əsaslı kimyaterapiya və nəzarət nöqtəsi inhibitoru fonunda irəliləmə göstərən, irəliləmiş KHDAK olan 345 iştirakçı 960 mg sotorasib və ya dosetaksel almaq üçün təsadüfi qaydada bölüşdürüldü. Median irəliləməsiz sağqalım 5,6 ayla 4,5 ay arasında dəyişirdi, sotorasib qolunun xeyrinə idi və risk nisbəti 0,66 təşkil edirdi. Məsələni bağlayaqmı? Sotorasib bu əhali qrupunda dosetakseldən üstündürmü?

Tələsməyək. FDA qiymətləndirmə zamanı tədqiqatın erkən mərhələsində qeyri-bərabər erkən çıxışlar olduğunu, dosetaksel qolundakı iştirakçıların daha çox ayrıldığını qeyd etdi. Bu, tədqiqatçıların irəliləyən xəstəlik qiymətləndirmələrinin kor, mərkəzi xəstəlik irəliləməsi qiymətləndirməsindən əvvəl dosetakseldən sotorasibə keçidə imkan verərək sınağı sotorasibin xeyrinə qərəzli etmiş ola biləcəyi narahatlığını yaratdı. Nəticələri nəzərdən keçirmək və növbəti tənzimləyici addımları müəyyən etmək üçün FDA onkoloqlar, statistiklər və xəstə hüquqları müdafiəçilərindən ibarət müstəqil üçüncü tərəfi — Onkoloji Dərmanlar üzrə Məsləhət Komitəsini (ODAC) topladı. Sponsor və FDA-nın təxminən 8 saatlıq arqumentlərini dinlədikdən sonra ODAC bu icra problemlərinin nəticələri düzəldilməsi mümkün olmayan dərəcədə qərəzli etdiyini və onların “şərh edilə bilmədiyini” bildirdi.

Sponsorun indiyədək apardığı tədqiqatlar daha yüksək dozanın zəruriliyinə aydın sübut vermədiyi üçün sponsor iddiasını dəstəkləyən sübutları seçməyə, farmakokinetik məlumatları məqalələrin əlavələrində gizlətməyə və yüksək dozanı tərifləmək üçün kontekstdən kənar mətbuat açıqlamaları və veb-saytlardan istifadə etməyə məcbur qalıb.

Lakin nəticədə elmi metodla xəstələrin rifahını yaxşılaşdırmağa çalışan bir cəmiyyət kimi onkoloqların ilkin məlumatlara ciddi sadiq qalmalı olduğuna inanırıq. Həmçinin KRAS mutasiyalı xərçəng xəstələrinin mühüm dərmanın lazımsız toksik dozasını almasının qarşısını almaq üçün FDA-nı mümkün qədər tez hərəkətə keçməyə çağırırıq.

Müəlliflərin əlavə qeydi: Bu məqalə çapa hazırlanarkən sotorasibin sponsoru FDA-dan tam cavab məktubu aldığını bildirən mətbuat açıqlaması yayımladı. Məktubda FDA (1) sotorasibin KHDAK-ın ikinci xətt müalicəsində əlavə yeni dərman təsdiqini rədd etdi, (2) təsdiqləyici sınağın təkrarlanması üçün bazara çıxarıldıqdan sonrakı tələb müəyyənləşdirdi (dizayn hələ məlum deyil) və (3) gələcəkdə təlimatda göstərilən dozanın 960 mg saxlanmasına icazə verdi. (1) və (2) qərarları ilə razılaşsaq da, elmi sübutların 240 mg dozanı dəstəkləməyə davam etdiyinə inanır və onkoloqlara 240 mg dozanı (təlimatdan kənar) təyin etməyi tövsiyə edirik.

Bu halda FDA-nın tam tənzimləyici təsdiqdən əvvəl təlimatdakı dozanı dəyişdirmək səlahiyyəti olmaya bilər. Dərmanı bazardan tam çıxarmaq alternativi yəqin ki, nəzərdən keçirilib və rədd edilib. Əczaçılıq sənayesinin ictimaiyyətə açıq olmayan tam cavab məktublarının məzmununu seçərək bildirmə tarixçəsi və həmin məktubların Məlumat Azadlığı Qanunu üzrə sorğulardan azad olması nəzərə alınarsa, bu vəziyyət FDA-da qərarvermə şəffaflığını artırmaq səylərini yeniləməlidir. Yeni satışsonrası tələb və KRAS G12C mutasiyalı KHDAK xəstələrinə ən təhlükəsiz dərmanları vermək barədə ictimai sağlamlıq öhdəliyi fonunda sponsoru tam cavab məktubunu bütövlükdə yayımlamağa çağırırıq ki, onkoloqlar və xəstələr tam məlumatla şüurlu qərar verə bilsinlər.