سوتوراسیب، نمونهٔ شاخص پروژهٔ Optimus – واقعیت‌ها و خیال‌ها

در سال‌های اخیر اهمیت درمان‌های هدفمند در سرطان‌شناسی افزایش یافته و پیشرفت‌های این حوزه درمان سرطان را دگرگون می‌کند. در خط مقدم این پیشرفت‌ها، درمان هدفمندِ توسعه‌یافته علیه جهش KRAS G12C، یعنی sotorasib (Lumakras, Amgen) قرار دارد. KRAS از شایع‌ترین جهش‌های ژنتیکی در سرطان است و به‌ویژه در حدود بیماران سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک (KHDAK) ، 13% دارای این جهش‌اند. سال‌ها جهش KRAS «درمان‌ناپذیر» دانسته می‌شد، اما با توسعهٔ سوتوراسیب این تصور تغییر کرد.

در مهٔ 2021، سوتوراسیب تأییدیهٔ تسریع‌شدهٔ سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) را برای درمان KHDAK دارای جهش KRAS G12C گرفت. این تأییدیه آن را نخستین درمان تأییدشده برای این جهش مشخص کرد و پیشرفت بزرگی در سرطان‌شناسی دانسته شد. اما پس از آن دربارهٔ تعیین دوز بهینه و تعادل اثربخشی و سمیت درمان بحث‌هایی شکل گرفت.

بحث‌های دوز بهینه

مقالهٔ دکتر Garth Strohbehn، دکتر Allen Lichter و دکتر Mark Ratain با عنوان «Sotorasib, the Poster Child for Project Optimus: Truths and Fantasies» در مرکز این بحث است و استدلال می‌کند باید در درمان‌های هدفمند سرطان به‌جای بیشینهٔ دوز قابل‌تحمل (MTD)، به دنبال «دوز بهینه» بود. نویسندگان می‌گویند توسعهٔ سوتوراسیب و روند تأیید FDA آغاز دوره‌ای تازه در درمان سرطان و نمونه‌ای زنده از بحث‌های ادامه‌دار بهینه‌سازی دوز است. ادامهٔ این نوشته ترجمهٔ آن مقالهٔ مهم را در بر می‌گیرد.

در ژانویهٔ 2021 در همین صفحات نوشته بودیم که باید از تعیین و استفادهٔ بیشینهٔ دوز قابل‌تحمل (MTD) در درمان‌های هدفمند سرطان فاصله گرفت و به دنبال «دوز بهینه»، یعنی بهترین تعادل اثربخشی و سمیت، رفت. مهارکنندهٔ تازه‌شناسایی‌شدهٔ KRAS G12C، سوتوراسیب، نمونهٔ فعلی مسئلهٔ MTD بود. کارآزمایی فاز I آن برای یافتن دوزی طراحی شده بود که در 25% تا 30% شرکت‌کنندگان سمیت ایجاد کند، با اینکه پاسخ‌ها در دوزهای پایین‌تر دیده می‌شدند. سطح زیر منحنی دارو در خون با دوزهای 960 mg و 240 mg یکسان بود و دوز خوراکی بیش از 240 mg داروی بیشتری وارد گردش خون نمی‌کرد. داروی اضافی صرفاً از دستگاه گوارش عبور می‌کرد و احتمالاً عوارض غیرضروری ایجاد می‌کرد. از FDA خواسته بودیم آزمایش دارو در دوزهای پایین‌تر را مطالبه کند.

در مهٔ 2021، FDA سوتوراسیب را با دوز 960 mg برای KHDAK دارای جهش KRAS G12C به‌طور تسریع‌شده تأیید کرد، اما چند مطالعهٔ پس از ورود به بازار نیز خواست؛ از جمله مقایسهٔ دوزهای 960 mg و 240 mg و کارآزمایی تأییدی فاز III در مقایسه با دوستاکسل. همچنین FDA پروژهٔ Optimus را معرفی کرد؛ چارچوبی مقرراتی که برای همهٔ داروهای تازهٔ سرطان، مطالعهٔ رسمی دوز–پاسخ برای انتخاب دوز بهینهٔ کارآزمایی ثبت را الزامی می‌کند. دورهٔ جست‌وجوی MTD و پیش بردن همان دوز پایان یافته است.

در 3 سال اخیر چه بر سوتوراسیب گذشته است؟ آیا به شناخت دوز بهینهٔ این دارو نزدیک‌تر شده‌ایم؟ نگاهی به داده‌ها بیندازیم.

مطالعهٔ دامنهٔ دوز

مطالعهٔ دامنهٔ دوزِ درخواستی FDA، دوزهای 960 mg و 240 mg را در 209 شرکت‌کننده مقایسه کرد، در 2022 پایان یافت و نتایجش پاییز 2023 ارائه شد. اگرچه گرایشی به نتیجهٔ بهتر با 960 mg دیده می‌شد، هیچ معیار اثربخشی بهبود معنادار آماری نداشت. میانهٔ بقای کلی با 960 mg برابر با 13.0 ماه و با 240 mg برابر با 11.7 ماه بود و تفاوت آماری نداشت. بقای بدون پیشرفت، نقطهٔ پایانی اصلی کارآزمایی فاز III، در دو گروه یکسان بود.

همان‌طور که انتظار می‌رفت، بروز رویدادهای ناخواستهٔ مرتبط با درمان درجهٔ 3 در دوز بالا بسیار بیشتر شد، 35.6% در برابر 19.2%، و اغلب به کاهش دوز یا وقفهٔ درمان انجامید، 39.4% در برابر 22.1%. با وجود سمیت بیشتر بدون فایده، حامی و پژوهشگر اصلی مطالعه مدعی‌اند برتری دوز بالا ثابت شده است. اما با نگاه عینی به داده‌ها، نتیجه‌گیری اینکه 960 mg گزینهٔ بهتری است ناممکن است.

کارآزمایی تأییدی فاز III

مطالعهٔ فاز III مشکلات مستند خود را داشت. در آن 345 بیمار KHDAK پیشرفته با پیشرفت پس از شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین و یک مهارکنندهٔ نقطهٔ وارسی، به دریافت سوتوراسیب 960 mg یا دوستاکسل تخصیص تصادفی یافتند. میانهٔ بقای بدون پیشرفت 5.6 ماه در برابر 4.5 ماه، به سود سوتوراسیب، و نسبت خطر 0.66 بود. آیا پرونده را ببندیم؟ آیا سوتوراسیب در این جمعیت از دوستاکسل بهتر است؟

نه به این سرعت. FDA در بررسی خود خروج زودرس نامتقارن، با خروج بیشتر شرکت‌کنندگان گروه دوستاکسل، را دید. این موضوع نگرانی ایجاد کرد که ارزیابی پیشرفت توسط پژوهشگران، برای فراهم کردن تغییر درمان از دوستاکسل به سوتوراسیب پیش از ارزیابی کور مرکزی، نتایج را به سود سوتوراسیب سوگیر کرده باشد. FDA برای بررسی نتایج و تعیین گام مقرراتی بعدی، کمیتهٔ مشورتی داروهای سرطان (ODAC)، گروه مستقل متشکل از سرطان‌شناسان، آمارگران و مدافعان بیماران، را فراخواند. پس از شنیدن نزدیک به 8 ساعت استدلال حامی و FDA، ODAC نتیجه گرفت این مشکلات اجرایی نتایج را به‌طور اصلاح‌ناپذیر سوگیر و «تفسیرناپذیر» کرده‌اند.

چون مطالعات حامی تا امروز شواهد روشنی برای ضرورت دوز بالاتر ارائه نکرده‌اند، حامی ناچار شده شواهد مؤید ادعایش را گزینش کند، داده‌های فارماکوکینتیک را در پیوست مقاله‌ها پنهان کند و با اطلاعیه‌های خبری و وب‌سایت‌های بی‌زمینه دوز بالاتر را بستاید.

اما در نهایت معتقدیم سرطان‌شناسان، به‌عنوان جامعه‌ای که با روش علمی برای بهبود حال بیماران تلاش می‌کند، باید سخت به داده‌های اولیه پایبند باشند. همچنین FDA را به اقدام هرچه سریع‌تر برای جلوگیری از دریافت دوز غیرضروری و سمی یک داروی مهم توسط بیماران سرطان دارای جهش KRAS تشویق می‌کنیم.

یادداشت تکمیلی نویسندگان: هنگام آماده شدن این مقاله برای چاپ، حامی سوتوراسیب اطلاعیه‌ای منتشر کرد که FDA نامهٔ پاسخ کامل برایش صادر کرده است. در این نامه، FDA (1) تأیید تکمیلی داروی تازه برای سوتوراسیب در خط دوم KHDAK را رد کرد، (2) تکرار کارآزمایی تأییدی را به‌عنوان الزام پس از ورود به بازار خواست، با طراحی هنوز نامعلوم، و (3) اجازه داد دوز برچسب‌خوردهٔ 960 mg حفظ شود. با آنکه با تصمیم‌های (1) و (2) موافقیم، معتقدیم شواهد علمی همچنان از دوز 240 mg پشتیبانی می‌کنند و به سرطان‌شناسان تجویز 240 mg را به‌صورت خارج از برچسب توصیه می‌کنیم.

در این وضعیت ممکن است FDA پیش از تأیید کامل مقرراتی، اختیار تغییر دوز برچسب‌خورده را نداشته باشد. احتمالاً گزینهٔ حذف کامل دارو از بازار بررسی و رد شده است. با توجه به سابقهٔ صنعت داروسازی در گزارش گزینشی محتوای نامه‌های پاسخ کاملِ غیرعمومی و معاف بودن این نامه‌ها از درخواست‌های قانون آزادی اطلاعات، این وضعیت باید تلاش برای شفافیت بیشتر تصمیم‌گیری FDA را تجدید کند. با توجه به الزام تازهٔ پس از ورود به بازار و ضرورت سلامت عمومی برای ارائهٔ ایمن‌ترین داروها به بیماران KHDAK دارای جهش KRAS G12C، حامی را به انتشار کامل نامه دعوت می‌کنیم تا سرطان‌شناسان و بیماران با آگاهی کامل تصمیم بگیرند.