Sotorasib: vedeta Proiectului Optimus – adevăruri și fantezii

În ultimii ani, terapiile țintite au devenit tot mai importante în oncologie, iar progresele lor revoluționează tratamentul cancerului. În avangardă se află terapia țintită dezvoltată împotriva mutației KRAS G12C, sotorasib (Lumakras, Amgen) . KRAS este una dintre cele mai frecvente mutații genetice în cancer, fiind identificată în special la pacienții cu cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC) , într-o proporție de aproximativ 13%. Mulți ani, mutația KRAS a fost considerată „netratabilă“, dar dezvoltarea sotorasibului a schimbat această percepție.

În mai 2021, sotorasibul a primit aprobarea accelerată a Administrației pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) pentru NSCLC cu mutația KRAS G12C. Astfel, a devenit primul tratament aprobat pentru pacienții cu această mutație specifică, fiind considerat un progres major. Au apărut însă dezbateri privind stabilirea dozei optime și echilibrul dintre eficacitate și toxicitate .

Dezbaterile despre doza optimă

Articolul semnat de dr. Garth Strohbehn, dr. Allen Lichter și dr. Mark Ratain, „Sotorasib, the Poster Child for Project Optimus: Truths and Fantasies“, se află în centrul dezbaterii și susține că, în terapiile oncologice țintite, trebuie căutată „doza optimă“, nu doza maximă tolerată (MTD). Autorii afirmă că dezvoltarea sotorasibului și procesul aprobării FDA marchează începutul unei noi perioade și exemplifică viu discuțiile despre optimizarea dozelor. În continuare este prezentată traducerea acestui articol important.

În ianuarie 2021 am scris în aceste pagini că terapiile oncologice țintite ar trebui să renunțe la identificarea și utilizarea dozei maxime tolerate (MTD), căutând în schimb „doza optimă“, cu cel mai bun echilibru între eficacitate și toxicitate. Inhibitorul KRAS G12C recent descris, sotorasib, a fost folosit ca exemplu actual al problemei MTD. Studiul său de fază I fusese conceput să identifice o doză toxică pentru 25% până la 30% dintre participanți, deși răspunsuri apăreau la doze mai mici. Ariile de sub curba concentrației sanguine erau identice la 960 mg și 240 mg, iar administrarea orală a peste 240 mg nu aducea mai mult medicament în circulație. Excesul trecea pur și simplu prin tractul gastrointestinal, provocând probabil efecte adverse inutile. Am cerut FDA să solicite testarea dozelor mai mici.

În mai 2021, FDA a acordat sotorasibului aprobarea accelerată la doza de 960 mg pentru NSCLC cu mutația KRAS G12C, cerând însă mai multe studii postautorizare, inclusiv o comparație între 960 mg și 240 mg și un studiu confirmator de fază III comparativ cu docetaxel. FDA a anunțat și Proiectul Optimus, un cadru de reglementare care cere tuturor medicamentelor oncologice noi un studiu formal doză-răspuns, pentru alegerea dozei optime în studiile de înregistrare. Epoca găsirii MTD și a continuării dezvoltării la această doză a luat sfârșit.

Ce s-a întâmplat cu sotorasibul în ultimii 3 ani? Suntem mai aproape de înțelegerea dozei optime? Să analizăm datele.

Studiul dozelor

Studiul cerut de FDA a comparat 960 mg cu 240 mg la 209 participanți, s-a încheiat în 2022, iar rezultatele au fost prezentate în toamna lui 2023. Deși exista o tendință spre rezultate mai bune la 960 mg, nu s-a observat nicio îmbunătățire statistic semnificativă pentru vreun indicator de eficacitate. Supraviețuirea globală mediană a fost de 13,0 luni la 960 mg și 11,7 luni la 240 mg, fără diferență statistică. Supraviețuirea fără progresie, criteriul principal al studiului de fază III, a fost aceeași în ambele brațe.

Așa cum era de așteptat, doza mare a crescut mult incidența evenimentelor adverse de gradul 3 asociate tratamentului (35,6% față de 19,2%), ducând frecvent la reducerea dozei sau întreruperea tratamentului (39,4% față de 22,1%). În ciuda toxicității mai mari fără beneficiu, sponsorul și investigatorul principal susțin că studiul a demonstrat superioritatea dozei mari. O analiză obiectivă a datelor nu permite însă concluzia că 960 mg ar fi o opțiune mai bună.

Studiul confirmator de fază III

Studiul de fază III avea propriile probleme bine documentate. A repartizat aleatoriu 345 de participanți cu NSCLC avansat, progresat după chimioterapie pe bază de platină și un inhibitor al punctelor de control, la 960 mg sotorasib sau docetaxel. Supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 5,6 luni față de 4,5 luni, în favoarea sotorasibului, cu un raport al riscurilor de 0,66. Să închidem cazul? Este sotorasibul superior docetaxelului la această populație?

Nu atât de repede. În evaluare, FDA a remarcat retrageri precoce asimetrice, mai numeroase în brațul cu docetaxel. A apărut astfel îngrijorarea că evaluările progresiei de către investigatori favorizaseră sotorasibul, permițând trecerea de la docetaxel înaintea evaluării centrale, în orb, a progresiei. Pentru examinarea rezultatelor și stabilirea etapelor de reglementare, FDA a convocat Comitetul Consultativ pentru Medicamente Oncologice (ODAC), un organism independent cu oncologi, statisticieni și reprezentanți ai pacienților. După aproape 8 ore de argumente ale sponsorului și FDA, ODAC a concluzionat că aceste probleme de desfășurare influențaseră ireparabil rezultatele, făcându-le „neinterpretabile“.

Deoarece studiile sponsorului nu au oferit până acum dovezi clare că doza mai mare este necesară, acesta a ajuns să selecteze dovezile favorabile afirmației sale, să ascundă datele farmacocinetice în anexele articolelor și să folosească comunicate și site-uri lipsite de context pentru elogierea dozei mari.

În final însă, considerăm că oncologii, ca profesioniști care urmăresc binele pacienților prin metoda științifică, trebuie să rămână ferm ancorați în datele primare. Încurajăm și FDA să acționeze cât mai repede pentru a evita administrarea inutilă a unei doze toxice dintr-un medicament important pacienților cu cancere cu mutații KRAS.

Nota suplimentară a autorilor: În timp ce articolul era pregătit pentru tipar, sponsorul sotorasibului a publicat un comunicat anunțând o scrisoare de răspuns complet din partea FDA. Prin aceasta, FDA (1) a respins aprobarea suplimentară pentru utilizarea sotorasibului în linia a doua a NSCLC, (2) a cerut repetarea studiului confirmator ca obligație postautorizare, cu un design încă necunoscut, și (3) a permis păstrarea dozei de 960 mg în informațiile de prescriere. Deși suntem de acord cu deciziile (1) și (2), considerăm că dovezile continuă să susțină doza de 240 mg și recomandăm oncologilor prescrierea acestei doze de 240 mg în afara indicațiilor aprobate.

În această situație, FDA poate să nu aibă autoritatea de a modifica doza din etichetă înaintea aprobării complete. Probabil că alternativa retragerii totale de pe piață a fost examinată și respinsă. Având în vedere istoricul industriei de raportare selectivă a conținutului scrisorilor de răspuns complet, care nu sunt publice și sunt exceptate de la solicitările conform Legii libertății informației, situația ar trebui să reînnoiască eforturile pentru transparența deciziilor FDA. În contextul noii obligații postautorizare și al necesității de sănătate publică de a oferi cele mai sigure medicamente pacienților cu NSCLC cu mutația KRAS G12C, cerem sponsorului să publice integral scrisoarea, astfel încât oncologii și pacienții să poată lua decizii pe deplin informate.