Sotorasib als Vorzeigebeispiel für Project Optimus – Fakten und Wunschvorstellungen

Zielgerichtete Therapien gewinnen in der Onkologie zunehmend an Bedeutung und verändern die Krebsbehandlung grundlegend. Zu den Vorreitern gehört die gegen KRAS G12C entwickelte Therapie Sotorasib (Lumakras, Amgen). KRAS zählt zu den häufigsten Krebsgenen mit Mutationen. Insbesondere bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) wird diese Mutation bei etwa 13% der Patienten gefunden. Lange galt KRAS als therapeutisch nicht angreifbar; die Entwicklung von Sotorasib hat diese Sicht verändert.

Im Mai 2021 erhielt Sotorasib von der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA die beschleunigte Zulassung gegen NSCLC mit KRAS-G12C-Mutation. Damit war es die erste zugelassene Behandlung für diese spezifische Mutation und galt als bedeutender onkologischer Fortschritt. Anschließend entstanden jedoch Diskussionen über die optimale Dosis und das Verhältnis zwischen Wirksamkeit und Toxizität.

Die Diskussion um die optimale Dosis

Der Artikel von Dr. Garth Strohbehn, Dr. Allen Lichter und Dr. Mark Ratain mit dem Titel „Sotorasib, the Poster Child for Project Optimus: Truths and Fantasies“ steht im Zentrum der Diskussion. Er plädiert dafür, bei zielgerichteten Krebstherapien die optimale statt der maximal verträglichen Dosis (MTD) zu suchen. Die Autoren sehen Entwicklung und FDA-Zulassung von Sotorasib als Beginn einer neuen Ära und als anschauliches Beispiel für die anhaltende Debatte über Dosisoptimierung. Im Folgenden wird dieser wichtige Beitrag übersetzt wiedergegeben.

Im Januar 2021 schrieben wir an dieser Stelle, dass bei zielgerichteten Krebstherapien nicht länger die maximal verträgliche Dosis (MTD), sondern die „optimale Dosis“ gesucht werden sollte: das beste Verhältnis zwischen Wirksamkeit und Toxizität. Der damals neue KRAS-G12C-Inhibitor Sotorasib diente als aktuelles Beispiel für das MTD-Problem. Obwohl bereits niedrigere Dosen ein Ansprechen bewirkten, war die Phase-I-Studie darauf ausgelegt, eine bei 25% bis 30% der Teilnehmer toxische Dosis zu finden. Bei 960 mg und 240 mg waren die Flächen unter den Blutkonzentrationskurven gleich. Mehr als 240 mg oral führten nicht zu mehr Wirkstoff im Blut. Der Überschuss passierte lediglich den Magen-Darm-Trakt und verursachte vermutlich unnötige Nebenwirkungen. Wir hatten die FDA aufgefordert, niedrigere Dosen prüfen zu lassen.

Im Mai 2021 erteilte die FDA Sotorasib in einer Dosis von 960 mg die beschleunigte Zulassung gegen NSCLC mit KRAS-G12C-Mutation. Sie verlangte jedoch mehrere Studien nach der Zulassung, darunter einen Dosisvergleich von 960 mg mit 240 mg und eine bestätigende Phase-III-Studie gegen Docetaxel. Außerdem kündigte sie Project Optimus an: einen regulatorischen Rahmen, der für alle neuen Krebsmedikamente eine formale Dosis-Wirkungs-Studie zur Auswahl der optimalen Dosis für Zulassungsstudien verlangt. Die Ära, in der die MTD gesucht und anschließend weiterverwendet wurde, war damit vorbei.

Was geschah in den letzten 3 Jahren mit Sotorasib? Sind wir seiner optimalen Dosis nähergekommen? Sehen wir uns die Daten an.

Die Dosisvergleichsstudie

Die von der FDA verlangte Studie verglich 960 mg mit 240 mg bei 209 Teilnehmern. Sie wurde 2022 abgeschlossen; die Ergebnisse wurden im Herbst 2023 vorgestellt. Zwar zeigte sich ein Trend zugunsten von 960 mg, aber bei keinem Wirksamkeitsmaß eine statistisch signifikante Verbesserung. Das mediane Gesamtüberleben betrug 13,0 Monate bei 960 mg und 11,7 Monate bei 240 mg, ohne signifikanten Unterschied. Das progressionsfreie Überleben, der primäre Endpunkt der Phase-III-Studie, war in beiden Armen gleich.

Erwartungsgemäß nahmen unter der höheren Dosis behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 stark zu: 35,6% gegenüber 19,2%. Häufig führten sie zu Dosisreduktionen oder Unterbrechungen: 39,4% gegenüber 22,1%. Trotz höherer Toxizität ohne zusätzlichen Nutzen behaupten Sponsor und leitender Prüfarzt, die Studie belege die Überlegenheit der hohen Dosis. Bei objektiver Betrachtung der Daten lässt sich jedoch nicht folgern, dass 960 mg die bessere Wahl sind.

Die bestätigende Phase-III-Studie

Die Phase-III-Studie hatte eigene, gut dokumentierte Probleme. Sie randomisierte 345 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und Progression nach platinhaltiger Chemotherapie sowie einem Checkpoint-Inhibitor zu 960 mg Sotorasib oder Docetaxel. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,6 gegenüber 4,5 Monaten zugunsten von Sotorasib, bei einer Hazard Ratio von 0,66. Ist der Fall damit abgeschlossen? Ist Sotorasib in dieser Population Docetaxel überlegen?

Nicht so schnell. Die FDA stellte bei ihrer Prüfung fest, dass die Studie bereits früh ungleichmäßige Abbrüche aufwies, häufiger im Docetaxelarm. Es entstand die Sorge, dass die Progressionsbeurteilung der Prüfärzte die Ergebnisse zugunsten von Sotorasib verzerrt habe, indem sie einen Wechsel von Docetaxel zu Sotorasib vor der verblindeten zentralen Progressionsbewertung ermöglichte. Zur Prüfung der Ergebnisse und Festlegung weiterer regulatorischer Schritte berief die FDA das unabhängige Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) aus Onkologen, Statistikern und Patientenvertretern ein. Nach fast 8 Stunden Anhörung der Argumente von Sponsor und FDA kam ODAC zum Schluss, dass diese Durchführungsprobleme die Ergebnisse irreparabel verzerrt hätten und die Studie „nicht interpretierbar“ sei.

Da die bisherigen Sponsorstudien keinen klaren Beleg für die Notwendigkeit der höheren Dosis erbringen, musste der Sponsor auf eine Auswahl passender Belege zurückgreifen, pharmakokinetische Daten in Artikelanhängen verbergen und die hohe Dosis mit kontextarmen Pressemitteilungen und Webseiten anpreisen.

Wir meinen jedoch, dass Onkologen als Gemeinschaft, die mit wissenschaftlichen Methoden das Wohl der Patienten verbessern will, den Primärdaten verpflichtet bleiben müssen. Wir fordern die FDA außerdem zu raschem Handeln auf, damit Patienten mit KRAS-mutiertem Krebs keine unnötig toxische Dosis eines wichtigen Arzneimittels erhalten.

Nachtrag der Autoren: Während dieser Artikel im Druck war, veröffentlichte der Sponsor eine Pressemitteilung zu einem vollständigen Antwortschreiben der FDA. Darin habe die Behörde (1) die ergänzende Arzneimittelzulassung für Sotorasib in der Zweitlinie bei NSCLC abgelehnt, (2) eine Wiederholung der Bestätigungsstudie als Auflage nach der Zulassung verlangt, deren Design noch unbekannt sei, und (3) die Beibehaltung von 960 mg als zugelassener Dosis erlaubt. Wir stimmen den Entscheidungen (1) und (2) zu, halten aber weiterhin 240 mg für wissenschaftlich gestützt und empfehlen Onkologen, 240 mg außerhalb der Zulassung zu verordnen.

Möglicherweise ist die FDA in dieser Situation nicht befugt, die zugelassene Dosis vor der vollständigen regulatorischen Zulassung zu ändern. Die vollständige Marktrücknahme wurde vermutlich erwogen und verworfen. Da die Pharmaindustrie Inhalte nichtöffentlicher vollständiger Antwortschreiben in der Vergangenheit selektiv wiedergegeben hat und diese Schreiben von Anfragen nach dem Informationsfreiheitsgesetz ausgenommen sind, sollten die Bemühungen um transparentere FDA-Entscheidungen erneuert werden. Angesichts der neuen Studienauflage und der gesundheitspolitischen Pflicht, Patienten mit KRAS-G12C-mutiertem NSCLC möglichst sichere Arzneimittel bereitzustellen, fordern wir den Sponsor zur vollständigen Veröffentlichung des Schreibens auf. So könnten Onkologen und Patienten umfassend informiert entscheiden.