სოტორასიბი: პროექტ Optimus-ის რჩეული — სიმართლე და ფანტაზიები

ბოლო წლებში ონკოლოგიაში მიზანმიმართული მკურნალობის მნიშვნელობა იზრდება და ამ სფეროს მიღწევები კიბოს მკურნალობაში რევოლუციას ახდენს. ამ წინსვლის წინა ხაზზეა KRAS G12C მუტაციის წინააღმდეგ შექმნილი მიზანმიმართული თერაპია სოტორასიბი (Lumakras, Amgen). KRAS კიბოში ერთ-ერთი ყველაზე ხშირი გენეტიკური მუტაციაა და განსაკუთრებით ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAK) მქონე პაციენტების დაახლოებით 13%-ში ვლინდება. მრავალი წლის განმავლობაში KRAS მუტაცია „მკურნალობას დაუქვემდებარებლად“ ითვლებოდა, თუმცა სოტორასიბის შექმნით ეს წარმოდგენა შეიცვალა.

2021 წლის მაისში სოტორასიბმა აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციისგან (FDA) დაჩქარებული დამტკიცება მიიღო KRAS G12C მუტაციის მქონე KHDAK-ის სამკურნალოდ. ამ დამტკიცებით სოტორასიბი ამ კონკრეტული მუტაციის მქონე პაციენტებისთვის პირველი დამტკიცებული მკურნალობა გახდა, რაც ონკოლოგიაში დიდ წინსვლად მიიჩნიეს. თუმცა ამ მიღწევის შემდეგ ოპტიმალური დოზის განსაზღვრისა და მკურნალობის ეფექტიანობასა და ტოქსიკურობას შორის ბალანსის შესახებ დისკუსია გაჩნდა.

დისკუსია ოპტიმალურ დოზაზე

ექიმების Garth Strohbehn-ის, Allen Lichter-ისა და Mark Ratain-ის სტატია „Sotorasib, the Poster Child for Project Optimus: Truths and Fantasies“ ამ დისკუსიის ცენტრში დგას და ამტკიცებს, რომ მიზანმიმართულ ონკოლოგიურ მკურნალობაში მაქსიმალურად ასატანი დოზის (MTD) ნაცვლად „ოპტიმალური დოზა“ უნდა ვეძებოთ. ავტორები აღნიშნავენ, რომ სოტორასიბის შექმნა და FDA-ს დამტკიცების პროცესი ონკოლოგიური მკურნალობის ახალი ეპოქის დასაწყისს მიუთითებს და დოზის ოპტიმიზაციის შესახებ მიმდინარე დისკუსიის ნათელი მაგალითია. ტექსტის გაგრძელება ამ მნიშვნელოვანი სტატიის თარგმანს შეიცავს.

2021 წლის იანვარში ამ გვერდებზე ვწერდით, რომ მიზანმიმართულ ონკოლოგიურ თერაპიებში მაქსიმალურად ასატანი დოზის (MTD) განსაზღვრასა და გამოყენებაზე უარი უნდა გვეთქვა და მის ნაცვლად „ოპტიმალური დოზის“ ძიებაზე გადავსულიყავით — დოზისა, რომელიც ეფექტიანობასა და ტოქსიკურობას შორის საუკეთესო ბალანსს უზრუნველყოფს. ახლად აღწერილი KRAS G12C ინჰიბიტორი სოტორასიბი MTD-ის პრობლემის აქტუალურ მაგალითად გამოვიყენეთ. ამ პრეპარატის I ფაზის კვლევა, დაბალ დოზებზე პასუხების მიუხედავად, ისეთი დოზის აღმოსაჩენად დაიგეგმა, რომელიც მონაწილეთა 25%-დან 30%-მდე ნაწილში ტოქსიკურ ეფექტს გამოიწვევდა. 960 mg და 240 mg დოზებისას სისხლში პრეპარატის კონცენტრაციის მრუდქვეშა ფართობები ერთნაირი იყო და 240 mg-ზე მეტი პერორალური დოზა სისხლის მიმოქცევაში წამლის მეტ რაოდენობას არ უზრუნველყოფდა. ჭარბი წამალი უბრალოდ კუჭ-ნაწლავის ტრაქტს გადიოდა და სავარაუდოდ არასაჭირო გვერდით ეფექტებს იწვევდა. მოვითხოვეთ, რომ FDA-ს პრეპარატი უფრო დაბალ დოზებზე გამოეცადა.

2021 წლის მაისში FDA-მ სოტორასიბი KRAS G12C მუტაციის მქონე KHDAK-ის სამკურნალოდ 960 mg დოზით დაჩქარებული წესით დაამტკიცა, თუმცა ბაზარზე გასვლის შემდგომი რამდენიმე კვლევაც მოითხოვა, მათ შორის 960 mg-ისა და 240 mg-ის შემადარებელი დოზების კვლევა და III ფაზის დამადასტურებელი კვლევა, რომელიც სოტორასიბს დოცეტაქსელს შეადარებდა. ამასთან, FDA-მ გამოაცხადა პროექტი Optimus — მარეგულირებელი ჩარჩო, რომელიც ყველა ახალ ონკოლოგიურ პრეპარატს სარეგისტრაციო კვლევებისთვის ოპტიმალური დოზის ასარჩევად ფორმალურ დოზა-პასუხის კვლევას ავალდებულებს. MTD-ის ძიებისა და შემდეგ ამ დოზის გამოყენების ეპოქა დასრულდა.

რა მოუვიდა სოტორასიბს ბოლო 3 წლის განმავლობაში? უფრო ახლოს ვართ ამ პრეპარატის ოპტიმალური დოზის გაგებასთან? მონაცემებს გადავხედოთ.

დოზების დიაპაზონის კვლევა

FDA-ს მიერ მოთხოვნილმა დოზების კვლევამ 960 mg და 240 mg შეადარა და 209 მონაწილე ჩართო; ის 2022 წელს დასრულდა, შედეგები კი 2023 წლის შემოდგომაზე წარადგინეს. მიუხედავად 960 mg-ზე უკეთესი შედეგისკენ ტენდენციისა, ეფექტიანობის არცერთ მაჩვენებელში სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება არ გამოვლენილა. საერთო გადარჩენის მედიანა 960 mg-ისთვის 13,0 თვე იყო, ხოლო 240 mg-ისთვის — 11,7 თვე; სხვაობა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი არ იყო. პროგრესირების გარეშე გადარჩენა, III ფაზის კვლევის პირველადი საბოლოო მაჩვენებელი, ორივე ჯგუფში ერთნაირი იყო.

როგორც მოსალოდნელი იყო, მაღალი დოზისას მკურნალობასთან დაკავშირებული 3 ხარისხის არასასურველი მოვლენების სიხშირე მკვეთრად გაიზარდა (35,6% 19,2%-ის წინააღმდეგ), რაც ხშირად დოზის შემცირებას ან მკურნალობის შეწყვეტას იწვევდა (39,4% 22,1%-ის წინააღმდეგ). სარგებლის გარეშე ამ გაზრდილი ტოქსიკურობის მიუხედავად, სპონსორი და კვლევის მთავარი მკვლევარი ამტკიცებენ, რომ კვლევამ მაღალი დოზის უპირატესობა დაადგინა. თუმცა მონაცემებზე ობიექტურად დაკვირვებისას შეუძლებელია დასკვნა, რომ 960 mg უკეთესი არჩევანია.

III ფაზის დამადასტურებელი კვლევა

III ფაზის კვლევას კარგად დოკუმენტირებული პრობლემები ჰქონდა. კვლევაში 345 მონაწილე შორსწასული KHDAK-ით, რომელიც პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიისა და საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორის შემდეგ პროგრესირებდა, შემთხვევითი წესით განაწილდა 960 mg სოტორასიბის ან დოცეტაქსელის მისაღებად. პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანა 5,6 თვე იყო 4,5 თვის წინააღმდეგ, სოტორასიბის ჯგუფის სასარგებლოდ, რისკების თანაფარდობა კი — 0,66. საკითხი დახურულად ჩავთვალოთ? სოტორასიბი ამ პოპულაციაში დოცეტაქსელზე უკეთესია?

ასე სწრაფად — არა. განხილვისას FDA-მ აღნიშნა, რომ კვლევიდან ადრეულ ეტაპზე გასვლა ასიმეტრიული იყო და დოცეტაქსელის ჯგუფში უფრო მეტი მონაწილე გავიდა. ამან გააჩინა ეჭვი, რომ მკვლევრების მიერ დაავადების პროგრესირების შეფასება კვლევას სოტორასიბის სასარგებლოდ მიკერძოებულს ხდიდა: დოცეტაქსელიდან სოტორასიბზე გადასვლა დაავადების პროგრესირების ბრმა, ცენტრალურ შეფასებამდე ხდებოდა. შედეგების გადასახედად და შემდგომი მარეგულირებელი ნაბიჯების დასადგენად FDA-მ მოიწვია ონკოლოგიური პრეპარატების საკონსულტაციო კომიტეტი (ODAC) — დამოუკიდებელი მესამე მხარე, რომელიც ონკოლოგებისგან, სტატისტიკოსებისა და პაციენტების დამცველებისგან შედგება. სპონსორისა და FDA-ს თითქმის 8-საათიანი არგუმენტების მოსმენის შემდეგ ODAC-მა დაასკვნა, რომ ჩატარების ამ პრობლემებმა შედეგები გამოუსწორებლად მიკერძოებული გახადა და კვლევა „ინტერპრეტაციას არ ექვემდებარებოდა“.

რადგან სპონსორის მიერ დღემდე ჩატარებული კვლევები მაღალი დოზის აუცილებლობის ნათელ მტკიცებულებას არ იძლევა, სპონსორი იძულებული გახდა, საკუთარი მტკიცების მხარდამჭერი მონაცემები შერჩევით გამოეყენებინა, ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები სტატიების დანართებში დაემალა და მაღალი დოზის საქებად კონტექსტს მოკლებული პრესრელიზები და ვებსაიტები გამოეყენებინა.

თუმცა საბოლოოდ გვჯერა, რომ ონკოლოგები, როგორც სამეცნიერო მეთოდით პაციენტების კეთილდღეობის გაუმჯობესების მსურველი საზოგადოება, პირველად მონაცემებს მტკიცედ უნდა ეყრდნობოდნენ. ამასთან, FDA-ს მოვუწოდებთ, რაც შეიძლება სწრაფად იმოქმედოს, რათა KRAS მუტაციის მქონე კიბოს პაციენტებმა მნიშვნელოვანი პრეპარატის არასაჭიროდ ტოქსიკური დოზა არ მიიღონ.

ავტორების დამატებითი შენიშვნა: ამ სტატიის ბეჭდვისას სოტორასიბის სპონსორმა გამოაქვეყნა პრესრელიზი, რომელშიც განაცხადა, რომ FDA-სგან სრული პასუხის წერილი მიიღო. ამ წერილში FDA-მ (1) უარყო სოტორასიბის დამატებითი ახალი წამლის დამტკიცება KHDAK-ის მეორე ხაზის მკურნალობისთვის, (2) დაადგინა ბაზარზე გასვლის შემდგომი მოთხოვნა დამადასტურებელი კვლევის გამეორებაზე (დიზაინი ჯერ უცნობია) და (3) დაუშვა მომავალშიც 960 mg-ის ინსტრუქციაში მითითებულ დოზად შენარჩუნება. მიუხედავად იმისა, რომ გადაწყვეტილებებს (1) და (2) ვეთანხმებით, მიგვაჩნია, რომ სამეცნიერო მტკიცებულებები კვლავ 240 mg დოზას უჭერს მხარს და ონკოლოგებს ვურჩევთ 240 mg დოზის დანიშვნას ინსტრუქციის მიღმა გამოყენებისთვის.

ამ შემთხვევაში FDA-ს შესაძლოა არ ჰქონდეს უფლებამოსილება, სრულ მარეგულირებელ დამტკიცებამდე ინსტრუქციაში მითითებული დოზა შეცვალოს. პრეპარატის ბაზრიდან სრულად ამოღების ალტერნატივა სავარაუდოდ განიხილეს და უარყვეს. ფარმაცევტული ინდუსტრიის მიერ არასაჯარო სრული პასუხის წერილების შინაარსის შერჩევითად გაშუქების ისტორიისა და ამ წერილების ინფორმაციის თავისუფლების აქტით მოთხოვნებისგან გათავისუფლების გათვალისწინებით, ამ შემთხვევამ FDA-ში გადაწყვეტილებების მიღების გამჭვირვალობის გასაზრდელი ძალისხმევა უნდა განაახლოს. ბაზარზე გასვლის შემდგომი ახალი მოთხოვნისა და KRAS G12C მუტაციის მქონე KHDAK-ის პაციენტებისთვის ყველაზე უსაფრთხო წამლების მიწოდების საზოგადოებრივი ჯანმრთელობის ვალდებულების გათვალისწინებით, სპონსორს სრული პასუხის წერილის სრულად გამოქვეყნებისკენ მოვუწოდებთ, რათა ონკოლოგებსა და პაციენტებს სრული ინფორმაციის საფუძველზე გაცნობიერებული გადაწყვეტილებების მიღება შეეძლოთ.