Соторасиб — символ проекта Optimus: факты и фантазии

В последние годы значение таргетной терапии в онкологии постоянно растёт, а достижения в этой области меняют лечение рака. В авангарде этих достижений находится таргетный препарат против мутации KRAS G12C — соторасиб (Lumakras, Amgen). KRAS относится к наиболее частым генетическим мутациям при раке; в частности, среди пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) эта мутация выявляется примерно у 13%. Долгие годы мутацию KRAS считали «неподдающейся терапии», но разработка соторасиба изменила это представление.

В мае 2021 года соторасиб получил ускоренное одобрение Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения НМРЛ с мутацией KRAS G12C. Таким образом, он стал первым одобренным препаратом для пациентов с этой конкретной мутацией, что расценивалось как большой шаг вперёд в онкологии. Однако вслед за этим достижением возникли дискуссии о выборе оптимальной дозы и балансе между эффективностью и токсичностью лечения.

Споры об оптимальной дозе

Статья докторов Garth Strohbehn, Allen Lichter и Mark Ratain «Sotorasib, the Poster Child for Project Optimus: Truths and Fantasies» находится в центре этой дискуссии и отстаивает необходимость искать «оптимальную дозу» вместо максимальной переносимой дозы (MTD) таргетных противоопухолевых препаратов. Авторы отмечают, что разработка соторасиба и процесс его одобрения FDA обозначили начало новой эпохи в онкологии и служат ярким примером продолжающихся споров об оптимизации дозирования. Далее приводится перевод этой важной статьи.

В январе 2021 года мы писали на этих страницах, что при разработке таргетной противоопухолевой терапии следует отказаться от поиска и применения максимальной переносимой дозы (MTD) и перейти к определению «оптимальной дозы», обеспечивающей наилучший баланс эффективности и токсичности. Недавно описанный ингибитор KRAS G12C соторасиб приводился как актуальный пример проблемы MTD. Хотя ответы наблюдались уже при более низких дозах, исследование фазы I этого препарата было спланировано для поиска дозы, вызывающей токсические эффекты у 25%–30% участников. Площади под кривой концентрации препарата в крови при дозах 960 mg и 240 mg были одинаковыми, а приём внутрь более 240 mg не обеспечивал поступления в кровоток большего количества препарата. Избыток просто проходил через желудочно-кишечный тракт, вероятно вызывая ненужные побочные эффекты. Мы призывали FDA потребовать исследования препарата в более низких дозах.

В мае 2021 года FDA предоставило соторасибу ускоренное одобрение в дозе 960 mg для лечения НМРЛ с мутацией KRAS G12C, но потребовало нескольких пострегистрационных исследований, включая исследование диапазона доз со сравнением 960 mg и 240 mg и подтверждающее исследование фазы III со сравнением соторасиба и доцетаксела. Кроме того, FDA объявило о проекте Optimus — регуляторном подходе, который требует для всех новых противоопухолевых препаратов формального исследования зависимости «доза — ответ», чтобы выбрать оптимальную дозу для регистрационных исследований. Эпоха поиска MTD и её дальнейшего применения закончилась.

Что произошло с соторасибом за последние 3 года? Приблизились ли мы к пониманию его оптимальной дозы? Давайте посмотрим на данные.

Исследование диапазона доз

Запрошенное FDA исследование диапазона доз сравнивало 960 mg и 240 mg и включило 209 участников. Оно завершилось в 2022 году, а результаты были представлены осенью 2023 года. Хотя отмечалась тенденция к лучшим результатам при 960 mg, статистически значимого улучшения ни по одному показателю эффективности не было. Медиана общей выживаемости составила 13,0 месяца при 960 mg и 11,7 месяца при 240 mg; различие не было статистически значимым. Выживаемость без прогрессирования, основная конечная точка исследования фазы III, была одинаковой в обеих группах.

Как и ожидалось, при высокой дозе существенно возросла частота связанных с лечением нежелательных явлений 3-й степени (35,6% против 19,2%), часто приводивших к снижению дозы или перерывам в лечении (39,4% против 22,1%). Несмотря на повышение токсичности без дополнительной пользы, спонсор и главный исследователь заявляют, что работа установила превосходство высокой дозы. Однако при объективном рассмотрении данных невозможно заключить, что 960 mg — лучший вариант.

Подтверждающее исследование фазы III

У исследования фазы III были собственные хорошо документированные проблемы. В нём 345 пациентов с распространённым НМРЛ, прогрессировавшим после платиносодержащей химиотерапии и ингибитора контрольных точек, случайным образом распределили на получение 960 mg соторасиба либо доцетаксела. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,6 месяца против 4,5 месяца в пользу соторасиба, а отношение рисков — 0,66. Можно ли закрыть вопрос? Превосходит ли соторасиб доцетаксел в этой популяции?

Не будем торопиться. При рассмотрении данных FDA выявило несимметричное досрочное выбывание на раннем этапе исследования: в группе доцетаксела выбывших было больше. Это вызвало опасения, что оценки прогрессирования исследователями смещали результаты в пользу соторасиба, позволяя переходить с доцетаксела на соторасиб до ослеплённой центральной оценки прогрессирования. Для рассмотрения результатов и определения дальнейших регуляторных шагов FDA созвало Консультативный комитет по онкологическим препаратам (ODAC) — независимую третью сторону, включающую онкологов, статистиков и представителей интересов пациентов. Выслушав почти 8 часов аргументов спонсора и FDA, ODAC пришёл к выводу, что нарушения проведения исследования внесли неисправимое смещение в результаты и сделали их «неинтерпретируемыми».

Поскольку проведённые спонсором исследования до сих пор не дали убедительных доказательств необходимости более высокой дозы, спонсору пришлось избирательно использовать подтверждающие его позицию данные, прятать фармакокинетические результаты в приложениях к статьям и хвалить высокую дозу в лишённых контекста пресс-релизах и на веб-сайтах.

В конечном счёте мы считаем, что онкологи как сообщество, стремящееся улучшать благополучие пациентов с помощью научного метода, должны строго придерживаться первичных данных. Мы также призываем FDA как можно скорее принять меры, чтобы пациенты с раком с мутациями KRAS не получали неоправданно токсичную дозу важного препарата.

Дополнение авторов: пока эта статья готовилась к печати, спонсор соторасиба выпустил пресс-релиз о получении письма с полным ответом FDA. В нём FDA (1) отказало в дополнительном одобрении нового препарата для второй линии лечения НМРЛ, (2) установило пострегистрационное требование повторить подтверждающее исследование, дизайн которого пока неизвестен, и (3) разрешило сохранить в инструкции дозу 960 mg. Хотя мы согласны с решениями (1) и (2), мы считаем, что научные доказательства по-прежнему поддерживают дозу 240 mg, и рекомендуем онкологам назначать 240 mg вне зарегистрированных показаний.

В этой ситуации FDA, возможно, не вправе изменять указанную в инструкции дозу до полного регуляторного одобрения. Вероятно, рассматривалась и была отвергнута альтернатива полного изъятия препарата с рынка. Учитывая практику избирательного раскрытия фармацевтической отраслью содержания непубличных писем с полным ответом и освобождение таких писем от запросов по Закону о свободе информации, эта ситуация должна придать новый импульс усилиям по повышению прозрачности решений FDA. В свете нового пострегистрационного требования и обязанности здравоохранения обеспечивать пациентов с НМРЛ с мутацией KRAS G12C наиболее безопасными препаратами мы призываем спонсора полностью опубликовать письмо с полным ответом, чтобы онкологи и пациенты могли принимать осознанные решения, обладая всей информацией.