Trastuzumab Deruxtecan يلبي حاجة مهمة في سرطان الرئة الإيجابي لـ HER2

لدى المرضى الذين تلقوا trastuzumab deruxtecan بجرعة 5.4 mg/kg، حقق %34.1 استجابة موضوعية للعلاج، ولدى متلقي جرعة 6.4 mg/kg كانت النسبة %26.5.

مفرط التعبير عن HER2، والناكس أو المقاوم للعلاج، وغير القابل للاستئصال الجراحي و/أو النقيلي، سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) أظهر trastuzumab deruxtecan فعالية في تجربة من المرحلة 2 أُجريت لدى المرضى المصابين به.

نتائج هذه التجربة، في الدراسة المسماة DESTINY-Lung01، The Lancet Oncology نُشرت في المجلة.

تغيرات HER2 وأهميتها في السرطان

تتكون عائلة HER (مستقبل عامل نمو البشرة البشري) من مستقبلات كيناز التيروزين التي تؤثر في مسارات إشارات مهمة تنظم نمو الخلايا وتمايزها وبقاءها. وتؤدي هذه العائلة دورًا محوريًا خصوصًا في تطور السرطان وتقدمه. وقد يؤدي فرط التعبير عن HER2، أحد أكثر أفراد عائلة HER دراسة، في بعض أنواع السرطان إلى انقسام الخلايا ونموها بصورة غير مضبوطة. ويُعد HER2 جزيئًا مستهدفًا مهمًا في عدد من أنواع السرطان، ولا سيما سرطان الثدي وسرطان الرئة.

يمكن تعداد ثلاثة تغيرات مهمة مرتبطة بـ HER2 في السرطان: فرط التعبير والطفرات والتضخيم. وفرط التعبير عن HER2 حالة ينتج فيها الجين بروتينًا أكثر من الطبيعي. والطفرات تغيرات في بنية الجين، وقد تؤثر هذه التغيرات في وظيفة الجين. أما التضخيم فهو زيادة عدد نسخ الجين، وقد يؤدي ذلك إلى فرط نشاطه. وقد يؤثر كل من هذه التغيرات في قدرة الخلايا السرطانية على النمو والانتشار، ولذلك فهي مهمة بوصفها أهدافًا علاجية.

في 11 أغسطس 2022، حصل دواء trastuzumab deruxtecan من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لاستخدامه لدى مرضى سرطان الرئة الذين تظهر لديهم طفرة HER2 على موافقة معجّلة . واعتُبرت هذه الموافقة خطوة مهمة لسرطان الرئة ذي طفرات HER2، ولكن لم تُمنح بعد موافقة مماثلة لتغيرات HER2 الأخرى. وتؤكد هذه الحالة أهمية الأبحاث المستمرة لتطوير علاجات فعالة للسرطانات مفرطة التعبير عن HER2 و/أو ذات تضخيمه.

تفاصيل دراسة DESTINY-Lung01

سجّلت دراسة DESTINY-Lung01 مرضى KHDAK مفرط التعبير عن HER2 أو ذي طفرات HER2، ولكن التحليل الحالي شمل فقط مرضى KHDAK مفرط التعبير عن HER2 (درجات الكيمياء النسيجية المناعية 3+ أو 2+).

كان المرضى مصابين بـ KHDAK غير حرشفي ومقاوم للعلاج المعياري أو ناكس و/أو غير مستأصل جراحيًا وغير نقيلي، أو لم يكن لدى المرضى علاج معياري متاح.

تلقى المرضى كل 3 أسابيع 6.4 mg/kg (المجموعة 1) أو 5.4 mg/kg (المجموعة 1A) من trastuzumab deruxtecan.

بين 27 أغسطس 2018 و28 يناير 2020، تلقى 49 مريضًا 6.4 mg/kg من trastuzumab deruxtecan (المجموعة 1). ومن 16 يونيو 2020 إلى 9 ديسمبر 2020، تلقى 41 مريضًا 5.4 mg/kg من trastuzumab deruxtecan (المجموعة 1A). المجموع 90 مريضًا.

النتائج

• بلغت مدة العلاج الوسيطة في المجموعة 1 نحو 4.1 أشهر، وفي المجموعة 1A نحو 5.5 أشهر. وكانت مدة المتابعة الوسيطة 12 شهرًا و10.6 أشهر على التوالي.
• معدل الاستجابة الموضوعية المؤكد بالمراجعة المستقلة في المجموعة 1 %26.5 وفي المجموعة 1A %34.1 كان كذلك. وكانت جميع الاستجابات في المجموعة 1 جزئية، ولكن في المجموعة 1A 2 مريض حققا استجابة كاملة تلقياها.
• معدل السيطرة على المرض في المجموعة 1 %69.4 وفي المجموعة 1A %78 كان كذلك.
• بلغت مدة الاستجابة الوسيطة في المجموعة 1 نحو 5.8 أشهر، وفي المجموعة 1A نحو 6.2 أشهر.
• بلغ البقاء الوسيط دون تقدم 5.7 أشهر و6.7 أشهر على التوالي.
• كان البقاء الإجمالي الوسيط على التوالي 12.4 شهرًا و 11.2 شهرًا.
• بلغ معدل الأحداث الضارة المرتبطة بالعلاج في المجموعة 1 نحو %90، وفي المجموعة 1A نحو %93. وبلغ معدل الأحداث الضارة من الدرجة 3 أو أعلى %53 و%22 على التوالي.

كانت الأحداث الضارة الأكثر شيوعًا من الدرجة 3 أو أعلى (المجموعتان 1 و1A على التوالي) قلة العدلات (%24 مقابل %0) والتعب (%10 مقابل %7). وكانت الأحداث الضارة الخطيرة الأكثر شيوعًا (المجموعتان 1 و1A على التوالي) الالتهاب الرئوي (%8 مقابل %2) والغثيان (%4 مقابل %0). وفي المجموعة 1، وُجد 1 حدث ضار أدى إلى فقدان الحياة (مرض رئوي خلالي أو التهاب رئوي)، ولكن لم توجد أحداث ضارة أدت إلى فقدان الحياة في المجموعة 1A.

بالنظر إلى انخفاض النشاط المضاد للأورام لخيارات العلاج المتاحة في هذه الفئة من المرضى، قد يحمل trastuzumab deruxtecan إمكانية تلبية حاجة كبيرة غير ملباة في KHDAK مفرط التعبير عن HER2.