Trastuzumab deruxtecan deckt einen wichtigen Bedarf bei HER2-positivem Lungenkrebs

Ein objektives Ansprechen wurde bei 34,1% der Patienten unter 5,4 mg/kg Trastuzumab deruxtecan und bei 26,5% unter 6,4 mg/kg beobachtet.

In einer Phase-2-Studie mit Patienten mit rezidiviertem oder therapieresistentem, nicht operablem und/oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit HER2-Überexpression zeigte Trastuzumab deruxtecan Wirksamkeit.

Diese Ergebnisse der Studie DESTINY-Lung01 wurden in The Lancet Oncology veröffentlicht.

HER2-Veränderungen und ihre Bedeutung bei Krebs

Die HER-Familie der humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren besteht aus Rezeptor-Tyrosinkinasen, die wichtige Signalwege für Zellwachstum, Differenzierung und Überleben beeinflussen. Sie spielt insbesondere bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Krebs eine zentrale Rolle. HER2 ist eines der am besten untersuchten Mitglieder dieser Familie. Seine Überexpression kann bei manchen Tumoren zu unkontrollierter Zellteilung und unkontrolliertem Wachstum führen. HER2 ist bei mehreren Krebsarten, insbesondere Brust- und Lungenkrebs, ein wichtiges therapeutisches Zielmolekül.

Drei wichtige HER2-bezogene Veränderungen bei Krebs sind Überexpression, Mutation und Amplifikation. Bei einer HER2-Überexpression bildet das Gen mehr Protein als normalerweise. Mutationen sind strukturelle Veränderungen des Gens, die seine Funktion beeinflussen können. Amplifikation bedeutet eine Zunahme der Genkopienzahl, die zu einer übermäßigen Aktivität führen kann. Jede dieser Veränderungen kann Wachstum und Ausbreitung von Krebszellen beeinflussen und ist deshalb als therapeutisches Ziel bedeutsam.

Am 11. August 2022 hat die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA Trastuzumab deruxtecan für Patienten mit HER2-mutiertem Lungenkrebs eine beschleunigte Zulassung erteilt. Dies galt als wichtiger Schritt für HER2-mutierten Lungenkrebs; für andere HER2-Veränderungen lag jedoch noch keine entsprechende Zulassung vor. Das unterstreicht die Bedeutung laufender Forschung zu wirksamen Behandlungen bei HER2-überexprimierenden und/oder amplifizierten Tumoren.

Einzelheiten der DESTINY-Lung01-Studie

Die DESTINY-Lung01-Studie schloss Patienten mit HER2-überexprimierendem oder HER2-mutiertem NSCLC ein. Die vorliegende Analyse umfasste jedoch ausschließlich HER2-überexprimierende NSCLC mit immunhistochemischen Scores von 3+ oder 2+.

Die Patienten hatten ein nichtplattenepitheliales, nichtmetastasiertes NSCLC, das gegenüber der Standardtherapie resistent oder rezidiviert und/oder nicht operabel war, oder für sie stand keine Standardtherapie zur Verfügung.

Die Patienten erhielten alle 3 Wochen 6,4 mg/kg (Kohorte 1) oder 5,4 mg/kg (Kohorte 1A) Trastuzumab deruxtecan.

Zwischen dem 27. August 2018 und dem 28. Januar 2020 erhielten 49 Patienten 6,4 mg/kg Trastuzumab deruxtecan (Kohorte 1). Vom 16. Juni 2020 bis zum 9. Dezember 2020 erhielten 41 Patienten 5,4 mg/kg (Kohorte 1A). Insgesamt waren es 90 Patienten.

Ergebnisse

• Die mediane Behandlungsdauer betrug in Kohorte 1 4,1 Monate und in Kohorte 1A 5,5 Monate. Die mediane Nachbeobachtungszeit lag bei 12 bzw. 10,6 Monaten.
• Die durch unabhängige Begutachtung bestätigte objektive Ansprechrate betrug in Kohorte 1 26,5% und in Kohorte 1A 34,1%. In Kohorte 1 waren sämtliche Ansprechen partiell; in Kohorte 1A erreichten 2 Patienten ein vollständiges Ansprechen.
• Die Krankheitskontrollrate betrug in Kohorte 1 69,4% und in Kohorte 1A 78%.
• Die mediane Ansprechdauer betrug in Kohorte 1 5,8 Monate und in Kohorte 1A 6,2 Monate.
• Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 5,7 bzw. 6,7 Monaten.
• Das mediane Gesamtüberleben betrug 12,4 Monate bzw. 11,2 Monate.
• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse traten bei 90% in Kohorte 1 und bei 93% in Kohorte 1A auf. Ereignisse vom Grad 3 oder höher wurden bei 53% bzw. 22% beobachtet.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 oder höher waren in Kohorte 1 bzw. 1A Neutropenie (24% gegenüber 0%) und Fatigue (10% gegenüber 7%). Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse waren in Kohorte 1 bzw. 1A Pneumonitis (8% gegenüber 2%) und Übelkeit (4% gegenüber 0%). In Kohorte 1 trat 1 tödliches unerwünschtes Ereignis auf, eine interstitielle Lungenerkrankung bzw. Pneumonitis; in Kohorte 1A gab es keine tödlichen unerwünschten Ereignisse.

Angesichts der geringen antitumoralen Aktivität der bestehenden Behandlungsoptionen in dieser Patientengruppe könnte Trastuzumab deruxtecan einen wichtigen ungedeckten Bedarf bei HER2-überexprimierendem NSCLC decken.