Erste FDA-Zulassung eines Medikaments bei HER2-mutiertem Lungenkrebs: Trastuzumab Deruxtecan

Für erwachsene Patienten mit HER2-mutationspositiven Tumoren, die bereits systemisch behandelt wurden und metastasierten oder nicht operablen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) haben, erhielt fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki (Enhertu, Daiichi Sankyo, Inc.) am 11. August 2022 eine beschleunigte Zulassung der FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde). Dies ist das erste zugelassene Medikament für HER2-mutierten NSCLC.

Trastuzumab Deruxtecan ist ein aus der Verbindung eines Chemotherapeutikums mit einem monoklonalen Antikörper gegen den HER2-Rezeptor bestehendes Antikörper-Chemotherapie-Konjugat.

Die FDA genehmigte außerdem den am Tumorgewebe durchgeführten Oncomine™ Dx Target Test von Life Technologies Corporation und den blutbasierten Guardant360® CDx von Guardant Health, Inc. als begleitende Diagnostik zum Nachweis einer HER2-Mutation und zur Feststellung der Eignung für Enhertu. Wird in der Blutprobe keine Mutation gefunden, sollte Tumorgewebe getestet werden (siehe genetische Tests bei Krebs).

Etwa 3% der NSCLC weisen eine Mutation im HER2-Gen auf

Etwa 3% der nicht-plattenepithelialen NSCLC tragen eine Mutation im HER2-Gen. Dies steht mit weiblichem Geschlecht, lebenslangem Nichtrauchen und einer ungünstigen Prognose (schlechtem Krankheitsverlauf) in Zusammenhang.

HER2-gerichtete Therapien – insbesondere Trastuzumab Deruxtecan – waren bereits von der FDA für Patienten mit Brust- und Magenkrebs zugelassen worden. Für Patienten mit HER2-mutiertem NSCLC hatten solche Medikamente zuvor jedoch keine FDA-Zulassung erhalten.

FDA-Zulassung auf Grundlage der Studie DESTINY-Lung02

Enhertu wurde in mehreren Studien mit einer Dosis von 6,4 mg/kg (n=152) und in einer randomisierten Dosisfindungsstudie mit 5,4 mg/kg (n=102) untersucht. Die Ansprechraten waren zwischen den Dosisstufen vergleichbar. Bei der höheren Dosis wurden vermehrt interstitielle Lungenerkrankungen beziehungsweise Pneumonien beobachtet. Die Wirksamkeitsergebnisse der zugelassenen empfohlenen Dosis von 5,4 mg/kg, intravenös alle 3 Wochen, werden nachfolgend beschrieben.

Die Wirksamkeit für die beschleunigte Zulassung basiert auf DESTINY-Lung02, einer multizentrischen, aus mehreren Kohorten bestehenden, randomisierten, verblindeten Dosisoptimierungsstudie. Geeignete Patienten mussten einen nicht operablen oder metastasierten HER2-mutierten nicht-plattenepithelialen NSCLC mit Krankheitsprogression nach vorheriger systemischer Therapie haben. Sie wurden anhand des Nachweises aktivierender HER2-(ERBB2-)Mutationen in einer Tumorprobe für Enhertu ausgewählt. Bis zu nicht akzeptablen Nebenwirkungen oder einer Krankheitsprogression erhielten sie alle 3 Wochen 5,4 mg/kg Enhertu als intravenöse Infusion.

Ergebnisse

Das mediane Alter der 52 Patienten in der ersten Gruppe der Studie DESTINY-Lung02 betrug 58 Jahre (Spanne 30 bis 78); 69% waren Frauen, 79% asiatisch, 12% weiß und 10% gehörten anderen Bevölkerungsgruppen an.

Als wichtigste Wirksamkeitsendpunkte wurden die objektive Ansprechrate, bewertet durch eine verblindete unabhängige zentrale Begutachtung nach RECIST v1.1, sowie die Ansprechdauer festgelegt.

Die bestätigte objektive Ansprechrate betrug 58% (95% KI: 43, 71), und die mediane Ansprechdauer lag bei 8,7 Monaten (95% KI: 7,1, nicht abschätzbar [NE]).

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20%), einschließlich Laborwertveränderungen, waren Übelkeit, verringerte Zahlen weißer Blutkörperchen, vermindertes Hämoglobin, verringerte Neutrophilen-, Lymphozyten- und Thrombozytenzahlen, vermindertes Albumin, erhöhte AST und ALT, Müdigkeit, Verstopfung, verminderter Appetit, Erbrechen, ALP und Haarausfall. Die Fachinformation enthält einen hervorgehobenen Warnhinweis (Boxed Warning), der medizinisches Fachpersonal auf das Risiko einer interstitiellen Lungenerkrankung und embryofetalen Toxizität hinweist.