يمكن تغيير الإرث الجيني – طريق إيقاف السرطان الوراثي

الاستعداد الوراثي ليس بالضرورة قدر الأجيال القادمة

ترتبط متلازمات الاستعداد للسرطان الوراثي (CPS= Cancer Predisposition Syndromes) المنتقلة عبر أجيال الأسرة بطفرات جينية تزيد خطر السرطان مدى الحياة كثيرًا. لكن التقنيات الطبية الجديدة تجعل حتمية الإرث الجيني موضع تساؤل. تملك تقنيات الإنجاب المتقدمة كالفحص الجيني قبل الانغراس (PGT) القدرة على منع انتقال الاستعداد للأجيال التالية. بات بإمكان حاملي طفرة سرطان وراثية تغيير هذا المصير وبناء مستقبل صحي. سنتعرف هنا إلى طرق تدبير الخطر الجيني ودور PGT الحاسم في الوقاية من السرطانات الوراثية .

مراجعة شاملة لاستخدام الفحص الجيني قبل الانغراس (PGT) والوعي المجتمعي في متلازمات الاستعداد للسرطان

متلازمات الاستعداد للسرطان (KYS) اضطرابات جينية وراثية ترفع خطر السرطان مدى الحياة. ولا تزيد الخطر فحسب، بل تعقد استراتيجيات الإنجاب. فتدبير صحة الفرد والمخاطر المنقولة إلى نسله أمر حيوي. يقدم PGT خيارًا مهمًا يزيد فرصة إنجاب أطفال لا يحملون طفرة السرطان الوراثية. لكن الوعي بالتقنية وقبولها لا يزالان محدودين بين المرضى والمختصين. واستنادًا إلى دراسة منشورة في نوفمبر 2023 في Genes (Basel) ، أعددنا هذا المقال لبحث الأدبيات الحالية بتعمق حول الوعي المجتمعي وقبول PGT في KYS، ومناقشة تأثير العوامل السريرية والأخلاقية والنفسية والاجتماعية الثقافية في العملية.

ملاحظة:

الفحص الجيني قبل الانغراس (PGT)تقنية تكشف الاضطرابات الجينية في الأجنة الناتجة عن الإخصاب خارج الجسم (IVF، أطفال الأنابيب). تحدد الطفرات أو شذوذات الكروموسومات وتتيح اختيار الأجنة السليمة.

PGT-Mنوع من الفحص قبل الانغراس لتشخيص الأمراض أحادية الجين (الناجمة عن طفرة بجين واحد). معظم السرطانات الوراثية أمراض من هذا النوع المرتبط بطفرة جين واحد. يهدف الاختبار لكشف الأجنة الحاملة لمرض وراثي معروف بالأسرة واختيار غير المصابة لنقلها إلى الرحم.

كيف يُجرى PGT-M؟ التقنية

PGT-M (الفحص الجيني قبل الانغراس للأمراض أحادية الجين)يتيح اختبار أجنة IVF للأمراض الجينية. تتم العملية بالخطوات التالية:

1. تكوين الأجنة: تُحفز بويضات المرأة بالعلاج الهرموني وتُجمع، ثم تُخصب مخبريًا بحيوانات منوية من الرجل. تنمو البويضة المخصبة (الجنين) بضعة أيام.

2. الخزعة: عندما يبلغ الجنين مرحلة الكيسة الأريمية بعد 5-6 أيام، تؤخذ منه خلايا قليلة بالخزعة دون إلحاق ضرر به.

3. التحليل الجيني: تُرسل الخلايا إلى مختبر الوراثة لفحص الطفرات المحددة المسببة للمرض أحادي الجين. بتحليل بنية الأجنة الجينية تُحدد الأجنة غير المتأثرة.

4. نقل الجنين السليم: يُوضع الجنين الذي تبينت سلامته الجينية في رحم المرأة ويبدأ الحمل الطبيعي.

تتيح التقنية تحديد الأجنة الحاملة للأمراض الوراثية المعروفة بالأسرة واختيار السليمة.

متلازمات الاستعداد للسرطان: معنى الخطر الجيني

تنشأ متلازمات الاستعداد للسرطان (KYS) نتيجة طفرات جينية ممرضة موروثة أو مستجدة (de novo). تولد هذه المتلازمات استعدادًا متزايدًا للسرطان، يتميز ببدء الأورام في عمر مبكر وتكون أكثر من ورم. بينما ينشأ الشكل الفرادي من السرطان من طفرات تتطور في الخلايا الجسدية، ترتبط KYS بطفرات جينية وراثية، ويشكل ذلك عامل خطر مستمرًا مدى الحياة للمرضى. ومن الصفات التي تُلاحظ بصورة شائعة لدى المصابين بهذه المتلازمات ما يلي:

• ظهور أورام في سن مبكرة: مثل ساركومات الأنسجة الرخوة في الطفولة أو المراهقة المبكرة بمتلازمة Li-Fraumeni.
• أنواع أورام متعددة: قد تتطور أورام متعددة لدى الفرد نفسه بمتلازمات مثل الورم الليفي العصبي.
• تاريخ عائلي إيجابي: تُورث معظم KYS بصفة جسمية سائدة، أي تتكرر قصص سرطانية مشابهة في الأسرة.

الوراثة الجسمية السائدة وفرضية الضربتين وجينات السرطان

فرضية الضربتين: تشكل فرضية Knudson «الضربتين» (two-hit hypothesis) أساس نشوء السرطان في KYS. تفترض ضرورة حدوث طفرة بأليلي جين كابح للورم. ولأن إحدى الطفرتين موجودة أصلًا وراثيًا (germline)، يرتفع احتمال حدوث الثانية بالخلايا الجسدية، فيزداد خطر الورم.

قد يبدو المفهومان متناقضين لكنهما ليسا كذلك. بالتفصيل: تعني الوراثة السائدة إمكان ظهور خطر المرض بنسخة واحدة من طفرة جينية، بينما تخص فرضية الضربتين خصوصًا الجينات الكابحة للورم وتنطبق عليها بوجه خاص؛ وتقترح أنه لكي يتشكل السرطان لا بد من حدوث طفرة في كلا الأليلين لهذه الجينات الكابحة للورم.

تتميز المتلازمات السرطانية الجسمية السائدة (مثل طفرات BRCA1/2) غالبًا بطفرة موروثة في نسخة من جين كابح. لكن فرضية الضربتين لـKnudson تنص على ضرورة تحور الأليل الثاني جسديًا. أي إن الطفرة السائدة هي «الضربة» الأولى فقط، ولنشوء السرطان يلزم تحور آخر أو تعطيل. يكون خطر الحامل مرتفعًا لكن يلزم حدث ثانٍ حتمًا.

الجينات الكابحة والجينات الورمية: تنطبق فرضية الضربتين خصوصًا على الكابحات وتستلزم تعطيل أليليها. أما في الجينات الورمية فقد تكفي طفرة واحدة للسرطان؛ ما يدل على اختلاف آلية تنشيط الجين الورمي عن تعطيل الكابح.

إجمالًا، تكفي الوراثة السائدة لنقل المرض، لكن نشوء السرطان يحتاج غالبًا إضافة طفرة ثانية بالكابحات. وتساعد فرضية الضربتين على فهم بيولوجيا السرطان بصورة أفضل.

الأهمية السريرية لتشخيص KYS

يحمل التشخيص نتائج سريرية عديدة. يتيح برامج تحرٍ موجهة لكشف السرطانات مبكرًا وبدء العلاج سريعًا. وتوجد لبعض المتلازمات استراتيجيات وقاية أولية أيضًا. مثلًا لدى أصحاب طفرة BRCA تخفض التدخلات الجراحية مثل استئصال الثدي الوقائي (إزالة الثديين لغرض الوقاية) واستئصال المبيضين خطر السرطان لدى هؤلاء الأفراد بصورة كبيرة. ولا تقتصر فوائد هذه التدخلات على زيادة مدة حياة الفرد وتحسين جودتها، بل قد تكون لها أيضًا تأثيرات واسعة النطاق على أسرته.

لأن KYS غالبًا جسمية سائدة، يبلغ احتمال نقل الطفرة إلى الطفل %50. لذا قد تتيح الفحوص الجينية تطبيق تدابير وقائية مشابهة بين أفراد الأسرة.

خيارات الإنجاب: أهمية PGT-M لمرضى KYS

PGT-M فحص قبل الانغراس للأمراض أحادية الجين. يحدد المتغيرات في أجنة IVF للمصابين بـKYS ويختار غير المتأثرة لنقلها إلى الرحم. يقدم خيارًا أكثر قبولًا وأخلاقية للمرضى بتجنب التشخيص الغازي قبل الولادة وإنهاء الحمل وما يرتبط بهما من صدمات.

ارتبطت أولى حالات PGT-M بمتلازمات عالية النفوذية مثل Li-Fraumeni والورم الليفي العصبي 1، وقدمت حلًا فعالًا لمنع انتقالها الوراثي.

لكن الوعي باستخدام PGT-M وقبوله في KYS لا يزال منخفضًا. من أسبابه نقص المعرفة السريرية والجدل الأخلاقي والتكلفة المرتفعة والضغط النفسي المرتبط بالإجراء.

معدلات النجاح السريري والمسائل الأخلاقية لـPGT-M

تظهر البيانات أن استخدام PGT-M في متلازمات الاستعداد للسرطان يحقق نجاحًا مشابهًا للأمراض الجينية الأخرى، أي معدلات مرتفعة للحمل الناجح والولادة الحية.

لكن النقاش الأخلاقي مستمر، خصوصًا مع تأخر بدء هذه المتلازمات، ووجود نفوذية متغيرة وبرامج فعالة للتحري والعلاج، وهي عوامل مهمة تثير التساؤل عن ملاءمة تطبيق PGT-M عليها.

ملاحظة:

النفوذيةمصطلح جيني يعبر عن احتمال إحداث الجين الموروث مرضًا لدى حامليه. نفوذية جينات السرطان الوراثيتعبر عن نسبة حاملي طفرة الجين الذين سيصابون بالسرطان خلال حياتهم. يسبب الجين عالي النفوذية السرطان لدى الغالبية العظمى من حاملي الطفرة. مثلًا BRCA1 أو BRCA2 بعض أنماط طفراتهما عالية النفوذية، أي إن خطر السرطان لدى حامليها مرتفع جدًا. بالمقابل تكون احتمالاته أقل مع الجينات منخفضة النفوذية.

يشير المعارضون لاستخدام PGT-M في KYS إلى أن ميل الأمراض للظهور في مراحل متأخرة من الحياة وتوافر خيارات المتابعة والعلاج لكثير منها من الأسباب الأساسية للمشكلات الأخلاقية. مثلًا، رغم أن حامل طفرة BRCA معرض بدرجة مرتفعة للسرطان لاحقًا في الحياة، فإن نفوذية الطفرة متغيرة ويمكن تدبير الخطر ببرامج المراقبة. لكن من ناحية أخرى، يُنظر إلى PGT-M بوصفه أكثر قبولًا وأخلاقية في المتلازمات عالية النفوذية المرتبطة بسرطانات تبدأ في الطفولة، مثل متلازمة Li-Fraumeni.

الوعي بـPGT-M وقبوله: منظورا المختصين والمرضى

أظهرت أبحاث مختلفة محدودية الوعي لدى الفريقين. مثلًا وجد تحليل تلوي عام 2012 أن %35 فقط من المصابين بـKYS يعرفون PGT-M. وحتى عند ارتفاع الوعي تبقى الرغبة الشخصية باستخدامه منخفضة، بسبب المخاوف الأخلاقية والتكلفة وضغط الإجراءات الطبية.

نقص المعلومات عن PGT-M لافت بين المختصين الصحيين أيضًا. في بحث أُجري عام 2010، كشف استطلاع شمل مجموعة من أطباء النسائية واختصاصيي الوراثة والأورام أن %68 يملكون معلومات محدودة أو خاطئة بشأن استخدام PGT-M في KYS. ومع ذلك، ذكر %80 من المشاركين أنهم ينوون الرجوع إلى مختص خبير في PGT-M. يبين هذا أنهم يعترفون بنقص معرفتهم لكنهم يبذلون جهدًا لتوجيه مرضاهم بصورة صحيحة.

معدل قبول المرضى لـPGT-M والعوامل المؤثرة

تختلف دراسات قبول PGT-M بحسب الخصائص السريرية والديموغرافية للأفراد. مثلًا يكون أكثر قبولًا في المتلازمات المبكرة عالية النفوذية مثل Li-Fraumeni، بينما يقل القبول في المتلازمات المتأخرة منخفضة النفوذية مثل طفرات BRCA. كذلك فإن معدل قبول PGT-M بين المرضى الرجال أعلى منه بين النساء. ويُذكر أن أحد أسباب ذلك هو قلق النساء من العلاجات الهرمونية أثناء عملية IVF.

العوامل الاجتماعية الثقافية والأخلاقية عناصر مهمة تؤثر أيضًا في قبول PGT-M. يرى بعض الأفراد أن منع انتقال الطفرات الجينية إلى الأجيال المقبلة مسؤولية، بينما يبتعد آخرون عن التقنية لأسباب دينية أو أخلاقية. وبما أن PGT-M خصوصًا وسيلة لا تتطلب إنهاء الحمل، يراها كثير من المرضى خيارًا أكثر ملاءمة وقبولًا من الناحيتين الأخلاقية والنفسية.

الخلاصة: إمكانات PGT-M المستقبلية في KYS

يقدم PGT-M خيار إنجاب مهمًا للمصابين، لكن يلزم مزيد من البحث عن الوعي والقبول. يُتوقع ازدياد تشخيص KYS مع انتشار الفحوص الجينية، ما يشير إلى ازدياد طلب التقنية مستقبلًا. لكن تدبير الأبعاد الأخلاقية والنفسية والسريرية بصورة صحيحة يستلزم نهجًا متعدد الاختصاصات. إشراك المرضى بالقرار مع الاستشارة الوراثية والمتابعة الأورامية والدعم النفسي يتيح القرار الأنسب والأوعى. وأخيرًا تساعد الإرشادات المهنية على تقديم استشارة إنجاب للمصابين.