გენეტიკური მემკვიდრეობის შეცვლა შესაძლებელია — მემკვიდრეობითი კიბოს შეჩერების გზა

გენეტიკური წინასწარგანწყობა მომავალი თაობების ბედისწერა არ უნდა იყოს

კიბოს მემკვიდრეობითი წინასწარგანწყობის სინდრომები (CPS = Cancer Predisposition Syndromes) უკავშირდება ოჯახებში თაობიდან თაობაზე გადაცემულ გენეტიკურ მუტაციებს, რაც ადამიანის სიცოცხლის განმავლობაში კიბოს განვითარების რისკს მნიშვნელოვნად ზრდის. თუმცა წარმოდგენა, რომ გენეტიკური მემკვიდრეობა გარდაუვალია, თანამედროვე მედიცინის ახალი ტექნოლოგიების წყალობით კითხვის ნიშნის ქვეშ დადგა. მოწინავე რეპროდუქციულ ტექნოლოგიებს, მაგალითად პრეიმპლანტაციურ გენეტიკურ ტესტირებას (PGT), გენეტიკური წინასწარგანწყობის მომავალი თაობებისთვის გადაცემის თავიდან აცილება შეუძლია. დღეს მემკვიდრეობითი კიბოს მუტაციის მქონე ადამიანებისთვის ამ ბედისწერის შეცვლა და ჯანსაღი მომავლის შექმნა შესაძლებელია. ამ სტატიაში განვიხილავთ გენეტიკური ონკოლოგიური რისკის მართვის გზებსა და PGT-ის გადამწყვეტ როლს მემკვიდრეობითი კიბოს პრევენციაში.

კიბოს წინასწარგანწყობის სინდრომების დროს პრეიმპლანტაციური გენეტიკური ტესტირების (PGT) გამოყენებისა და საზოგადოებრივი ცნობიერების ყოვლისმომცველი მიმოხილვა

კიბოს წინასწარგანწყობის სინდრომები (KYS) მემკვიდრეობითი გენეტიკური დარღვევებია, რომლებიც სიცოცხლის განმავლობაში კიბოს განვითარების რისკს ზრდის. ისინი არა მხოლოდ კიბოს რისკს ზრდის, არამედ ადამიანის რეპროდუქციულ სტრატეგიებსაც ართულებს. KYS-ის მქონე ადამიანებისთვის სასიცოცხლოდ მნიშვნელოვანია როგორც საკუთარი ჯანმრთელობა, ისე მომავალი თაობებისთვის გადასაცემი გენეტიკური რისკების მართვა. ამ კონტექსტში პრეიმპლანტაციური გენეტიკური ტესტირება (PGT) მნიშვნელოვანი რეპროდუქციული არჩევანია: იგი ზრდის KYS-ის მქონე ადამიანებისთვის მემკვიდრეობითი კიბოს მუტაციის არმქონე ბავშვის ყოლის შესაძლებლობას. თუმცა PGT ტექნოლოგიის შესახებ ცნობიერება და მისი მისაღებლობა როგორც პაციენტებში, ისე ჯანდაცვის პროფესიონალებში ჯერ კიდევ შეზღუდულია. 2023 წლის ნოემბერში Genes (Basel) ჟურნალში გამოქვეყნებული კვლევის ინფორმაციაზე დაყრდნობით მომზადებულ ამ სტატიაში დეტალურად განვიხილავთ არსებულ ლიტერატურას KYS-ის დროს PGT-ის გამოყენების შესახებ საზოგადოებრივი ცნობიერებისა და მისაღებლობის თაობაზე და ვიმსჯელებთ, როგორ მოქმედებს ამ პროცესზე კლინიკური, ეთიკური, ფსიქოლოგიური და სოციოკულტურული ფაქტორები.

შენიშვნა:

პრეიმპლანტაციური გენეტიკური ტესტირება (PGT) არის მეთოდი, რომელიც ინ ვიტრო განაყოფიერებით (IVF) მიღებულ ემბრიონებში გენეტიკური დარღვევების გამოვლენას უზრუნველყოფს. გენეტიკური მუტაციებისა თუ ქრომოსომული ანომალიების გამოვლენით ტესტი ჯანმრთელი ემბრიონების შერჩევის საშუალებას იძლევა.

PGT-M პრეიმპლანტაციური გენეტიკური ტესტირების სახეობაა მონოგენური დაავადებების, ანუ ერთი გენის მუტაციით გამოწვეული დაავადებების სადიაგნოსტიკოდ. მემკვიდრეობითი კიბოს შემთხვევების უმრავლესობა ამგვარად ერთი გენის მუტაციით გამოწვეული დაავადებებია. ტესტის მიზანია ოჯახში ცნობილი გენეტიკური დაავადებების მატარებელი ემბრიონების გამოვლენა, დაავადების არმქონე ემბრიონების შერჩევა და საშვილოსნოში გადატანა.

როგორ ტარდება PGT-M? ტექნოლოგია

PGT-M (პრეიმპლანტაციური გენეტიკური ტესტირება — მონოგენური) ინ ვიტრო განაყოფიერებით (IVF) მიღებული ემბრიონების გენეტიკურ დაავადებებზე შემოწმებას უზრუნველყოფს. პროცედურა შემდეგი ეტაპებისგან შედგება:

1. ემბრიონის წარმოქმნა: ჰორმონული მკურნალობით ქალის კვერცხუჯრედების სტიმულირება და შეგროვება ხდება, შემდეგ კი მათ ლაბორატორიაში მამაკაცის სპერმით ანაყოფიერებენ. განაყოფიერებული კვერცხუჯრედი, ანუ ემბრიონი, რამდენიმე დღის განმავლობაში ვითარდება.

2. ბიოფსია: როდესაც ემბრიონი 5-6 დღის შემდეგ ბლასტოცისტის სტადიას მიაღწევს, მისგან ბიოფსიით რამდენიმე უჯრედს იღებენ. პროცედურა ემბრიონის დაზიანების გარეშე ტარდება.

3. გენეტიკური ანალიზი: აღებული უჯრედები გენეტიკურ ლაბორატორიაში იგზავნება, სადაც მონოგენური დაავადების გამომწვევ კონკრეტულ მუტაციებს იკვლევენ. ემბრიონების გენეტიკური სტრუქტურის ანალიზით ავლენენ ემბრიონებს, რომლებსაც დაავადება არ აქვთ.

4. ჯანმრთელი ემბრიონის გადატანა: გენეტიკურად ჯანმრთელად მიჩნეული ემბრიონი ქალის საშვილოსნოში გადააქვთ და ორსულობის ნორმალური პროცესი იწყება.

ეს ტექნოლოგია ოჯახში ცნობილი გენეტიკური დაავადებების მატარებელი ემბრიონების გამოვლენასა და ჯანმრთელი ემბრიონების შერჩევას შესაძლებელს ხდის.

კიბოს წინასწარგანწყობის სინდრომები: გენეტიკური რისკის მნიშვნელობა

კიბოს წინასწარგანწყობის სინდრომები (KYS) მემკვიდრეობითი ან ახლად წარმოქმნილი (de novo) პათოგენური გენური მუტაციების შედეგად ვითარდება. ისინი ქმნის კიბოსადმი მომატებულ წინასწარგანწყობას, რომელიც ადრეულ ასაკში დაწყებითა და რამდენიმე სიმსივნის წარმოქმნით ხასიათდება. კიბოს სპორადული ფორმა სომატურ უჯრედებში წარმოქმნილი მუტაციებითაა გამოწვეული, ხოლო KYS მემკვიდრეობით გენეტიკურ მუტაციებს უკავშირდება, რაც პაციენტისთვის მთელი სიცოცხლის განმავლობაში რისკფაქტორია. KYS-ის მქონე ადამიანებში ხშირად შეინიშნება:

• სიმსივნის განვითარება ადრეულ ასაკში: მაგალითად, Li-Fraumeni-ის სინდრომის დროს ბავშვობაში ან ადრეულ მოზარდობაში შეიძლება რბილი ქსოვილების სარკომები გამოვლინდეს.
• სიმსივნის რამდენიმე ტიპი: ნეიროფიბრომატოზის მსგავსი სინდრომების დროს ერთსა და იმავე ადამიანში რამდენიმე სიმსივნის განვითარებაა შესაძლებელი.
• დადებითი ოჯახური ისტორია: KYS-ის უმეტესობა აუტოსომურ-დომინანტურად გადაეცემა, რაც იმას ნიშნავს, რომ ოჯახში მსგავსი კიბოს ისტორია ხშირია.

აუტოსომურ-დომინანტური მემკვიდრეობა, ორმაგი დარტყმის ჰიპოთეზა და კიბოს გენები

ორმაგი დარტყმის ჰიპოთეზა: Knudson-ის „ორმაგი დარტყმის ჰიპოთეზა“ (two-hit hypothesis) KYS-ის მქონე ადამიანებში კიბოს განვითარების საფუძველს ქმნის. ამ ჰიპოთეზის თანახმად, კიბოს განვითარებისთვის სიმსივნის დამთრგუნველი გენის ორივე ალელში მუტაციაა საჭირო. KYS-ის მქონე ადამიანებში ერთ-ერთი მუტაცია უკვე მემკვიდრეობით, ანუ germline ფორმით არსებობს, ამიტომ სომატურ უჯრედებში მეორე მუტაციის წარმოქმნის ალბათობა საკმაოდ მაღალია, რაც სიმსივნის განვითარების რისკს ზრდის.

ეს ორი ცნება შეიძლება ურთიერთგამომრიცხავი ჩანდეს, თუმცა სინამდვილეში ერთმანეთს არ ეწინააღმდეგება. უფრო ვრცლად ავხსნათ: აუტოსომურ-დომინანტური მემკვიდრეობა მიუთითებს, რომ დაავადების რისკი გენის მუტაციის ერთი ასლითაც შეიძლება გაჩნდეს. ორმაგი დარტყმის ჰიპოთეზა კი განსაკუთრებით სიმსივნის დამთრგუნველ გენებს ეხება და გულისხმობს, რომ კიბოს წარმოსაქმნელად ამ გენების ორივე ალელში მუტაცია უნდა არსებობდეს.

აუტოსომურ-დომინანტურად გადაცემული მემკვიდრეობითი კიბოს სინდრომები, მაგალითად BRCA1/2 მუტაციები, ჩვეულებრივ სიმსივნის დამთრგუნველი გენის ერთ ასლში germline, ანუ მემკვიდრეობითი მუტაციით ხასიათდება. თუმცა ორმაგი დარტყმის ჰიპოთეზა, ანუ Knudson-ის ჰიპოთეზა, მიუთითებს, რომ ამ გენების მეორე ალელს სომატური მუტაციაც უნდა განუვითარდეს. შესაბამისად, აუტოსომურ-დომინანტურად გადაცემული მუტაცია მხოლოდ პირველი „დარტყმაა“, ხოლო კიბოს განვითარებისთვის მეორე მუტაცია ან ინაქტივაციაა საჭირო. მუტაციის მატარებელ ადამიანს დაავადების რისკი მაღალი აქვს, მაგრამ კიბოს განვითარებისთვის მეორე მოვლენა აუცილებლად არის საჭირო.

სიმსივნის დამთრგუნველი გენები და ონკოგენები: ორმაგი დარტყმის ჰიპოთეზა განსაკუთრებით სიმსივნის დამთრგუნველ გენებს ეხება და მიუთითებს, რომ ამ გენების ორივე ალელი უნდა ინაქტივირდეს. ონკოგენებში კი კიბოს განვითარებისთვის ერთი მუტაციაც შეიძლება საკმარისი იყოს, რაც აჩვენებს, რომ ონკოგენის აქტივაცია სიმსივნის დამთრგუნველი გენის ინაქტივაციისგან განსხვავებული მექანიზმია.

შესაბამისად, აუტოსომურ-დომინანტური მემკვიდრეობა დაავადების გადასაცემად საკმარისია, ხოლო კიბოს განვითარებას ხშირად სიმსივნის დამთრგუნველ გენებში მეორე მუტაციის დამატებაც სჭირდება. ამის ამხსნელი „ორმაგი დარტყმის ჰიპოთეზა“ კიბოს ბიოლოგიის უკეთ გაგებაში გვეხმარება.

KYS-ის დიაგნოზის კლინიკური მნიშვნელობა

KYS-ის დიაგნოზს ადამიანისთვის მთელი რიგი კლინიკური შედეგები მოჰყვება. დიაგნოზი პაციენტს მიზნობრივი სკრინინგის პროგრამების ხელმისაწვდომობას უზრუნველყოფს, რათა კიბო ადრეულ სტადიაზე გამოვლინდეს და მკურნალობა სწრაფად დაიწყოს. ზოგიერთი სინდრომის შემთხვევაში პირველადი პრევენციის სტრატეგიებიც არსებობს. მაგალითად, BRCA მუტაციის მქონე ადამიანებში ისეთი ოპერაციები, როგორიცაა პროფილაქტიკური მასტექტომია, ანუ პრევენციისთვის ძუძუების მოცილება, და ოოფორექტომია, ანუ საკვერცხეების მოცილება, კიბოს რისკს მნიშვნელოვნად ამცირებს. ამ ჩარევებს არა მხოლოდ სიცოცხლის ხანგრძლივობისა და ხარისხის გაუმჯობესება შეუძლია, არამედ ადამიანის ოჯახზეც შეიძლება ფართო გავლენა ჰქონდეს.

რადგან KYS უმეტესად აუტოსომურ-დომინანტურად გადაეცემა, ამ დიაგნოზის მქონე ადამიანში მუტაციის შვილებისთვის გადაცემის ალბათობა 50%-ია. ამიტომ KYS-ის მქონე ადამიანების გენეტიკურმა ტესტირებამ ოჯახის წევრებშიც შეიძლება მსგავსი პრევენციული ზომების მიღებას შეუწყოს ხელი.

რეპროდუქციული არჩევანი: PGT-M-ის მნიშვნელობა KYS-ის მქონე პაციენტებისთვის

PGT-M მონოგენური დაავადებების გამოსავლენად გამოყენებული პრეიმპლანტაციური გენეტიკური ტესტირების სახეობაა. იგი KYS-ის მქონე ადამიანებს საშუალებას აძლევს, IVF-ით მიღებულ ემბრიონებში გენეტიკური ვარიანტები გამოვლინდეს, დაავადების არმქონე ემბრიონები შეირჩეს და საშვილოსნოში გადაიტანონ. ინვაზიური პრენატალური დიაგნოსტიკისა და ორსულობის შეწყვეტის მსგავსი ტრავმული პროცესების თავიდან აცილებით ეს ტექნოლოგია პაციენტებს უფრო ეთიკურ და მისაღებ არჩევანს სთავაზობს.

PGT-M-ის პირველი შემთხვევები უკავშირდებოდა მაღალი პენეტრანტობის KYS-ს, მაგალითად Li-Fraumeni-ის სინდრომსა და ნეიროფიბრომატოზი 1-ს, და ასეთი სინდრომების მქონე ადამიანებში გენეტიკური გადაცემის თავიდან აცილების ეფექტიანი გზა შემოგვთავაზა.

თუმცა KYS-ის დროს PGT-M-ის გამოყენების შესახებ ცნობიერებისა და მისაღებლობის მაჩვენებლები ჯერ კიდევ დაბალია. ამის ძირითადი მიზეზებია კლინიკური ინფორმაციის ნაკლებობა, გამოყენებასთან დაკავშირებული ეთიკური დისკუსიები, მაღალი ღირებულება და პროცედურის ფსიქოლოგიური სტრესფაქტორები.

PGT-M-ის კლინიკური წარმატების მაჩვენებლები და ეთიკური საკითხები

არსებული მეცნიერული მონაცემები აჩვენებს, რომ კიბოს წინასწარგანწყობის სინდრომების დროს PGT-M-ის გამოყენებას სხვა გენეტიკური დაავადებების მსგავსი წარმატება აქვს, ანუ წარმატებული ორსულობისა და ცოცხლად დაბადების მაჩვენებლები მაღალია.

თუმცა KYS-ის დროს PGT-M-ის გამოყენებაზე ეთიკური დისკუსიები გრძელდება. განსაკუთრებით KYS-ის გვიანი გამოვლენა, ცვალებადი პენეტრანტობა და ამ დაავადებებისთვის ეფექტიანი სკრინინგისა და მკურნალობის პროგრამების არსებობა მნიშვნელოვანი ფაქტორებია, რომლებიც ასეთ დაავადებებში PGT-M-ის გამოყენების მიზანშეწონილობას კითხვის ნიშნის ქვეშ აყენებს.

შენიშვნა:

პენეტრანტობა გენეტიკური ტერმინია და აღნიშნავს ალბათობას, რომ მემკვიდრეობითი გენის მატარებელ ადამიანს დაავადება განუვითარდება. მემკვიდრეობითი კიბოს გენების პენეტრანტობა გვიჩვენებს, ამ გენის მუტაციის მატარებელთა რა ნაწილს განუვითარდება სიცოცხლის განმავლობაში კიბო. მაღალი პენეტრანტობის მემკვიდრეობითი კიბოს გენი მუტაციის მატარებელთა დიდ უმრავლესობაში იწვევს კიბოს. მაგალითად, BRCA1 ან BRCA2 მუტაციების გარკვეულ ქვეტიპებს მაღალი პენეტრანტობა აქვს, რაც ნიშნავს, რომ მუტაციის მატარებელთა კიბოს განვითარების რისკი ძალიან მაღალია. დაბალი პენეტრანტობის გენების შემთხვევაში კი მუტაციის მატარებელ ადამიანში კიბოს განვითარების ალბათობა უფრო დაბალია.

KYS-ის დროს PGT-M-ის გამოყენების მოწინააღმდეგეები ძირითად ეთიკურ პრობლემად ასახელებენ ამ დაავადებების სიცოცხლის გვიან პერიოდში გამოვლენის ტენდენციასა და მრავალი KYS-ისთვის მეთვალყურეობისა და მკურნალობის შესაძლებლობების არსებობას. მაგალითად, მიუხედავად იმისა, რომ BRCA მუტაციის მატარებელ ადამიანს ცხოვრების მოგვიანებით ეტაპზე კიბოს განვითარების მაღალი რისკი აქვს, მუტაციის პენეტრანტობა ცვალებადია და მეთვალყურეობის პროგრამებით რისკის მართვა შესაძლებელია. მეორე მხრივ, Li-Fraumeni-ის მსგავსი მაღალი პენეტრანტობისა და ბავშვობაში დაწყებულ კიბოებთან დაკავშირებული KYS-ის დროს PGT-M უფრო ეთიკურ და მისაღებ მიდგომად მიიჩნევა.

PGT-M-ის შესახებ ცნობიერება და მისაღებლობა: ჯანდაცვის პროფესიონალებისა და პაციენტების ხედვა

სხვადასხვა კვლევამ აჩვენა, რომ PGT-M-ის შესახებ ცნობიერება შეზღუდულია როგორც ჯანდაცვის პროფესიონალებში, ისე პაციენტებში. მაგალითად, 2012 წლის მეტაანალიზმა აჩვენა, რომ KYS-ის მქონე ადამიანების მხოლოდ 35%-ს ჰქონდა ინფორმაცია PGT-M-ის შესახებ. უფრო მაღალი ცნობიერების მქონე ადამიანებშიც კი PGT-M-ის პირადად გამოყენების სურვილი დაბალია. ამის მიზეზებს შორისაა ეთიკური შეშფოთება, ღირებულება და სამედიცინო პროცედურებით გამოწვეული სტრესი.

ჯანდაცვის პროფესიონალებშიც საყურადღებოა PGT-M-ის შესახებ ინფორმაციის ნაკლებობა. 2010 წელს გინეკოლოგების, გენეტიკოსებისა და ონკოლოგების ჯგუფში ჩატარებული გამოკითხვის თანახმად, 68%-ს KYS-ის დროს PGT-M-ის გამოყენებაზე შეზღუდული ან მცდარი ინფორმაცია ჰქონდა. ამასთან, გამოკითხულთა 80%-მა აღნიშნა, რომ PGT-M-ის სპეციალისტთან მიმართვას აპირებდა. ეს აჩვენებს, რომ პროფესიონალები აღიარებენ ცოდნის ნაკლებობას, თუმცა პაციენტების სწორად წარმართვისთვის ძალისხმევას იჩენენ.

პაციენტების მიერ PGT-M-ის მიღების მაჩვენებელი და მასზე მოქმედი ფაქტორები

PGT-M-ის მისაღებლობის კვლევების შედეგები ადამიანის კლინიკური და დემოგრაფიული მახასიათებლების მიხედვით განსხვავდება. მაგალითად, PGT-M უფრო მისაღებია ადრეულად დაწყებული, მაღალი პენეტრანტობის სინდრომების, მაგალითად Li-Fraumeni-ის დროს, ხოლო გვიან დაწყებული და დაბალი პენეტრანტობის სინდრომების, მაგალითად BRCA მუტაციების დროს, მისაღებლობის მაჩვენებელი დაბალია. ამასთან, მამაკაცი პაციენტები PGT-M-ს ქალებზე მეტად იღებენ. ერთ-ერთ მიზეზად ქალების შეშფოთება სახელდება IVF-ის პროცესის ჰორმონული მკურნალობის გამო.

სოციოკულტურული და ეთიკური ფაქტორებიც მნიშვნელოვნად მოქმედებს PGT-M-ის მისაღებლობაზე. ზოგს მიაჩნია, რომ გენეტიკური მუტაციების მომავალი თაობებისთვის გადაცემის თავიდან აცილება პასუხისმგებლობაა, სხვები კი რელიგიური ან ეთიკური მიზეზებით თავს არიდებენ ამ ტექნოლოგიას. რადგან PGT-M ორსულობის შეწყვეტას არ საჭიროებს, ბევრი პაციენტი მას ეთიკურად და ფსიქოლოგიურად უფრო შესაფერის და მისაღებ არჩევანად განიხილავს.

დასკვნა: მომავალში KYS-ის დროს PGT-M-ის გამოყენების პოტენციალი

ამრიგად, KYS-ის მქონე ადამიანებისთვის PGT-M მნიშვნელოვანი რეპროდუქციული არჩევანია, თუმცა ამ ტექნოლოგიის შესახებ ცნობიერებისა და მისაღებლობის შესასწავლად მეტი კვლევაა საჭირო. გენეტიკური ტესტების გავრცელებასთან ერთად მოსალოდნელია KYS-ის დიაგნოზის მქონე ადამიანების რაოდენობის ზრდა. ეს მიუთითებს, რომ მომავალში PGT-M-ზე მოთხოვნას მეტი პაციენტი გამოთქვამს. თუმცა პროცესის ეთიკური, ფსიქოლოგიური და კლინიკური ასპექტების სწორად სამართავად მულტიდისციპლინური მიდგომა აუცილებელია. გენეტიკური კონსულტაციის, ონკოლოგიური მეთვალყურეობისა და ფსიქოლოგიური მხარდაჭერის თანხლებით პაციენტების გადაწყვეტილების მიღებაში ჩართვა მათ ყველაზე სწორი და ინფორმირებული არჩევანის გაკეთებაში დაეხმარება. დაბოლოს, პროფესიული სახელმძღვანელოების შემუშავება ჯანდაცვის პროფესიონალებს KYS-ის მქონე პაციენტებისთვის რეპროდუქციული კონსულტაციის გაწევაში შეუწყობს ხელს.