Изменить генетическое наследие возможно: способ остановить наследственный рак

Генетическая предрасположенность не обязана определять судьбу будущих поколений

Синдромы наследственной предрасположенности к раку (CPS, Cancer Predisposition Syndromes) связаны с генетическими мутациями, передаваемыми в семьях из поколения в поколение, что существенно повышает пожизненный риск рака. Однако современные медицинские технологии позволяют поставить под сомнение неизбежность такого наследия. Передовые репродуктивные методы, включая преимплантационное генетическое тестирование (PGT), способны предотвращать передачу предрасположенности следующим поколениям. У носителей наследственных онкологических мутаций теперь есть возможность изменить эту судьбу и построить здоровое будущее. В статье мы рассмотрим управление генетическим риском и ключевую роль PGT в профилактике наследственных форм рака.

Преимплантационное генетическое тестирование (PGT) при синдромах предрасположенности к раку: подробный обзор применения и общественной осведомлённости

Синдромы предрасположенности к раку (СПР) — наследственные генетические нарушения, повышающие пожизненный риск заболевания. Они также усложняют репродуктивный выбор. Для носителей крайне важно заботиться о собственном здоровье и управлять генетическими рисками, передаваемыми будущим поколениям. Преимплантационное генетическое тестирование (PGT) предлагает значимый репродуктивный вариант, повышая вероятность рождения детей без наследственной онкологической мутации. Однако осведомлённость и принятие этой технологии пока ограничены и среди пациентов, и среди медицинских работников. На основе информации из исследования, опубликованного в ноябре 2023 года в Genes (Basel), мы подробно рассмотрим литературу об общественной осведомлённости и принятии PGT при СПР, а также влияние клинических, этических, психологических и социокультурных факторов.

ПРИМЕЧАНИЕ:

Преимплантационное генетическое тестирование (PGT) — метод выявления генетических нарушений у эмбрионов, полученных посредством экстракорпорального оплодотворения (IVF, ЭКО). Определяя мутации и хромосомные аномалии, тест позволяет отбирать здоровые эмбрионы.

PGT-M — разновидность такого тестирования для диагностики моногенных заболеваний, связанных с мутацией одного гена. Большинство наследственных форм рака также связано с мутацией одного гена. Тест направлен на выявление эмбрионов с известным в семье генетическим заболеванием и отбор не затронутых им эмбрионов для переноса в матку.

Как проводится PGT-M? Технология

PGT-M (преимплантационное генетическое тестирование моногенных заболеваний) позволяет исследовать эмбрионы, полученные при ЭКО (IVF), на генетические заболевания. Процесс состоит из следующих этапов:

1. Получение эмбриона: после гормональной стимуляции яйцеклетки женщины извлекают и оплодотворяют сперматозоидами мужчины в лаборатории. Оплодотворённая яйцеклетка — эмбрион — развивается несколько дней.

2. Биопсия: через 5-6 дней, когда эмбрион достигает стадии бластоцисты, из него методом биопсии забирают несколько клеток. Процедура выполняется без повреждения эмбриона.

3. Генетический анализ: клетки отправляют в генетическую лабораторию и исследуют конкретные мутации, вызывающие моногенное заболевание. Анализ генетической структуры позволяет выявить не затронутые заболеванием эмбрионы.

4. Перенос здорового эмбриона: эмбрион, признанный генетически здоровым, помещают в матку женщины, после чего начинается обычная беременность.

Технология позволяет выявлять эмбрионы с известными в семье генетическими заболеваниями и отбирать здоровые.

Синдромы предрасположенности к раку: значение генетического риска

СПР возникают вследствие наследственных или вновь возникших (de novo) патогенных мутаций. Они повышают предрасположенность к раку, характеризующуюся ранним началом и множественными опухолями. Спорадический рак связан с мутациями соматических клеток, а СПР — с наследственными генетическими изменениями, представляющими пожизненный фактор риска. Частые признаки СПР:

• Развитие опухоли в раннем возрасте: например, при синдроме Li-Fraumeni саркомы мягких тканей могут возникать в детстве или начале подросткового возраста.
• Несколько типов опухолей: при таких синдромах, как нейрофиброматоз, у одного человека могут развиваться несколько опухолей.
• Положительный семейный анамнез: большинство СПР наследуется аутосомно-доминантно, поэтому похожие онкологические случаи часто встречаются в семье.

Аутосомно-доминантное наследование, гипотеза двух ударов и онкологические гены

Гипотеза двух ударов: гипотеза Knudson (two-hit hypothesis) лежит в основе развития рака при СПР. Согласно ей, для развития рака мутации должны возникнуть в обоих аллелях гена-супрессора опухоли. При СПР одна мутация уже присутствует в зародышевой линии (germline), а вероятность второй мутации в соматических клетках достаточно высока, что увеличивает риск опухоли.

Эти понятия могут показаться противоречивыми, но это не так. Аутосомно-доминантное наследование означает, что риск заболевания может возникнуть даже при одной мутантной копии гена. Гипотеза двух ударов относится прежде всего к генам-супрессорам опухолей и предполагает необходимость мутаций в обоих аллелях для развития рака.

При аутосомно-доминантных наследственных онкологических синдромах, например мутациях BRCA1/2, обычно имеется герминальная, то есть наследственная, мутация одной копии гена-супрессора опухоли. Гипотеза Knudson предполагает, что второй аллель должен подвергнуться соматической мутации. Таким образом, наследуемая аутосомно-доминантная мутация — лишь первый «удар», а для развития рака необходима вторая мутация или инактивация. У носителя риск высок, но для возникновения рака обязательно второе событие.

Гены-супрессоры опухолей и онкогены: гипотеза двух ударов особенно применима к генам-супрессорам и предполагает инактивацию обоих аллелей. В онкогенах для развития рака может быть достаточно одной мутации; активация онкогена отличается по механизму от инактивации гена-супрессора.

Таким образом, аутосомно-доминантного наследования достаточно для передачи заболевания, но развитие рака часто требует второй мутации в гене-супрессоре опухоли. Объясняющая это гипотеза двух ударов помогает лучше понимать биологию рака.

Клиническое значение диагноза СПР

Диагноз СПР имеет ряд клинических последствий. Он позволяет получить доступ к целевым программам скрининга для раннего выявления рака и быстрого начала лечения. Для некоторых синдромов возможна и первичная профилактика. Например, у носителей мутации BRCA профилактическая мастэктомия — удаление молочных желёз — и овариэктомия — удаление яичников — значительно снижают риск рака. Эти вмешательства могут не только продлить жизнь и улучшить её качество, но и оказать существенное влияние на семью человека.

Поскольку большинство СПР наследуется аутосомно-доминантно, вероятность передачи мутации детям составляет 50%. Генетическое тестирование носителей поэтому может способствовать аналогичным профилактическим мерам и у членов семьи.

Репродуктивные варианты: значение PGT-M для пациентов с СПР

PGT-M — разновидность преимплантационного генетического тестирования для выявления моногенных заболеваний. Метод определяет генетические варианты у эмбрионов, полученных посредством ЭКО (IVF), и позволяет отобрать не затронутые заболеванием эмбрионы для переноса в матку. Избегая таких травматичных процедур, как инвазивная пренатальная диагностика и прерывание беременности, технология предлагает более этичный и приемлемый вариант.

Первые случаи PGT-M были связаны с высокопенетрантными СПР, включая синдром Li-Fraumeni и нейрофиброматоз 1, и предложили эффективный способ предотвращения генетической передачи у носителей этих синдромов.

Тем не менее осведомлённость о PGT-M и его принятие при СПР остаются низкими. Основные причины — нехватка клинических знаний, этические дискуссии, высокая стоимость и связанный с процедурой психологический стресс.

Клинический успех PGT-M и этические вопросы

Имеющиеся научные данные показывают, что PGT-M при синдромах предрасположенности к раку столь же успешно, как и при других генетических заболеваниях: частота успешных беременностей и рождения живых детей высока.

Несмотря на это, этические дискуссии о применении PGT-M при синдромах предрасположенности к раку продолжаются. В частности, позднее проявление этих синдромов, вариабельная пенетрантность и наличие эффективных программ скрининга и лечения — важные факторы, ставящие под вопрос применение PGT-M при этих состояниях.

ПРИМЕЧАНИЕ:

Пенетрантность — генетический термин, обозначающий вероятность проявления заболевания у носителя наследственного гена. Пенетрантность генов наследственного рака показывает, какая доля носителей мутации заболеет раком в течение жизни. При высокой пенетрантности рак возникает у подавляющего большинства носителей. Например, у генов BRCA1 или BRCA2 некоторые подтипы мутаций имеют высокую пенетрантность, то есть очень высокий риск рака у носителя. Напротив, при низкой пенетрантности вероятность развития рака у носителей ниже.

Противники применения PGT-M при СПР объясняют этические опасения склонностью этих заболеваний проявляться позже в жизни и наличием вариантов наблюдения и лечения. Например, хотя у носителя мутации BRCA риск рака в дальнейшем высок, пенетрантность вариабельна, а риск можно контролировать программами наблюдения. С другой стороны, при высокопенетрантных СПР, связанных с детскими опухолями, таких как синдром Li-Fraumeni, PGT-M считают более этичным и приемлемым.

Осведомлённость о PGT-M и его принятие: взгляды медицинских работников и пациентов

Исследования показывают ограниченную осведомлённость о PGT-M среди специалистов и пациентов. Например, метаанализ 2012 года показал, что только 35% людей с СПР знали об этом методе. Даже среди более информированных личное желание воспользоваться им оставалось низким. Причины включают этические опасения, стоимость и стресс, связанный с медицинскими процедурами.

Нехватка знаний заметна и среди медицинских работников. Опрос гинекологов, генетиков и онкологов в исследовании 2010 года показал, что 68% имели ограниченные или ошибочные сведения о PGT-M при СПР. При этом 80% участников намеревались обратиться к специалисту по PGT-M. Это свидетельствует о признании пробелов в знаниях и стремлении правильно направлять пациентов.

Принятие PGT-M пациентами и влияющие факторы

Принятие PGT-M зависит от клинических и демографических особенностей. Метод чаще принимают при ранних высокопенетрантных синдромах, например Li-Fraumeni, и реже — при поздних низкопенетрантных, например мутациях BRCA. Мужчины чаще принимают PGT-M, чем женщины. Одной из причин называют опасения женщин относительно гормонального лечения при ЭКО.

Социокультурные и этические факторы также важны. Одни считают предотвращение передачи мутаций будущим поколениям своей ответственностью, другие избегают технологии по религиозным или этическим причинам. Поскольку PGT-M не требует прерывания беременности, многие пациенты считают его более приемлемым с этической и психологической точек зрения.

Заключение: потенциал будущего применения PGT-M при СПР

Таким образом, PGT-M предлагает важный репродуктивный вариант людям с СПР, однако осведомлённость о технологии и её принятие требуют дальнейшего изучения. С расширением генетического тестирования ожидается увеличение числа диагнозов СПР, а значит, и спроса на PGT-M. Для надлежащего ведения этических, психологических и клинических аспектов необходим междисциплинарный подход. Генетическое консультирование, онкологическое наблюдение и психологическая поддержка позволяют пациентам участвовать в принятии решений и делать наиболее осознанный выбор. Разработка профессиональных руководств также поможет специалистам предоставлять репродуктивные консультации пациентам с СПР.