Genetik Mirası Değiştirmek Mümkün – Kalıtsal Kanseri Durdurmanın Yolu

Genetik Yatkınlık, Gelecek Nesillerin Kaderi Olmak Zorunda Değil

Kalıtsal kanser yatkınlık sendromları (CPS= Cancer Predisposition Syndromes), ailelerde nesilden nesile geçen genetik mutasyonlarla ilişkilidir ve bu, bireylerin yaşamları boyunca kansere yakalanma riskini önemli ölçüde artırır. Ancak genetik mirasın kaçınılmaz olduğu düşüncesi, günümüz tıbbının sunduğu yeni teknolojilerle sorgulanabilir hale gelmiştir. Preimplantasyon Genetik Test (PGT) gibi gelişmiş üreme teknolojileri, genetik yatkınlıkların gelecek nesillere aktarılmasını önleyebilme gücüne sahip. Artık, kalıtsal kanser mutasyonu taşıyan bireyler için bu kaderi değiştirmek ve sağlıklı bir gelecek inşa etmek mümkün. Bu yazıda, genetik kanser riskini yönetmenin yollarını ve PGT’nin kalıtsal kanserlerin önlenmesindeki kritik rolünü keşfedeceğiz.

---

Kanser Yatkınlık Sendromlarında, Preimplantasyon Genetik Test (PGT) Kullanımı ve Toplumsal Farkındalık Üzerine Kapsamlı Bir İnceleme

Kanser yatkınlık sendromları (KYS), bireylerin yaşam boyunca kansere yakalanma riskini artıran kalıtsal genetik bozukluklardır. Bu sendromlar, sadece kanser riskini artırmakla kalmaz, aynı zamanda bu bireylerin üreme stratejilerini de karmaşık hale getirir. KYS’li bireyler için hem kendi sağlığı hem de gelecek nesillere aktarılan genetik risklerin yönetimi hayati öneme sahiptir. Bu bağlamda, Preimplantasyon Genetik Test (PGT), KYS’li bireylerin, kalıtsal kanser mutasyonu taşımayan çocuklara sahip olabilme olasılığını artırarak önemli bir üreme seçeneği sunar. Ancak, PGT teknolojisinin farkındalığı ve kabul edilebilirliği hem hastalar hem de sağlık profesyonelleri arasında hala sınırlıdır. Kasım 2023'te Genes (Basel) adlı dergide yayımlanan bir çalışmada yer alan bilgilerden yola çıkarak hazırladığımız bu yazıda, KYS’lerde PGT uygulamalarına ilişkin toplumsal farkındalık ve kabul edilebilirlik üzerine mevcut literatürü derinlemesine inceleyeceğiz ve klinik, etik, psikolojik ve sosyo-kültürel faktörlerin bu sürece nasıl etki ettiğini tartışacağız.

NOT:

Preimplantasyon Genetik Test (PGT), in vitro fertilizasyon (IVF, tüp bebek) ile elde edilen embriyolarda genetik bozuklukların tespit edilmesini sağlayan bir tekniktir. Bu test, genetik mutasyonlar veya kromozomal anomalileri belirleyip, sağlıklı embriyoların seçilmesine olanak tanır.

PGT-M, monogenik hastalıkların (tek bir gen mutasyonuna bağlı hastalıklar) tanısı için yapılan bir preimplantasyon genetik test türüdür. Kalıtsal kanserlerin çoğunluğu bu şekilde tek bir gen mutasyonuna bağlı hastalıklardır. Bu test, ailede bilinen genetik hastalıkları taşıyan embriyoların saptanması ve hastalıksız embriyoların seçilerek rahime yerleştirilmesini amaçlar.

---

PGT-M Nasıl Yapılır? Teknolojisi

PGT-M (Preimplantasyon Genetik Test-Monogenik), tüp bebek (IVF) tedavisinde elde edilen embriyoların genetik hastalıklar açısından test edilmesini sağlar. İşlem şu adımlarla gerçekleştirilir:

1. Embriyo Oluşumu: Kadının yumurtaları, hormon tedavisi ile uyarılır ve toplanır, daha sonra erkekten alınan spermle laboratuvar ortamında döllenir. Döllenmiş yumurta (embriyo) birkaç gün boyunca gelişir.

2. Biyopsi: Embriyo 5-6 gün sonra blastokist aşamasına ulaştığında, embriyodan birkaç hücre biyopsi yöntemiyle alınır. Bu işlem embriyoya zarar vermeden yapılır.

3. Genetik Analiz: Alınan hücreler genetik laboratuvara gönderilir ve burada monogenik hastalığa neden olan spesifik genetik mutasyonlar incelenir. Embriyoların genetik yapısı analiz edilerek hastalıktan etkilenmeyen embriyolar belirlenir.

4. Sağlıklı Embriyonun Transferi: Genetik olarak sağlıklı bulunan embriyo, kadının rahmine yerleştirilir ve normal gebelik süreci başlar.

Bu teknoloji, ailede bilinen genetik hastalıkları taşıyan embriyoların tespit edilmesi ve sağlıklı embriyoların seçilmesine olanak tanır.

---

Kanser Yatkınlık Sendromları: Genetik Riskin Anlamı

Kanser yatkınlık sendromları (KYS), kalıtsal veya yeni gelişen (de novo) patojenik gen mutasyonlarının bir sonucu olarak ortaya çıkar. Bu sendromlar, hastalarda erken yaşta başlayan ve birden fazla tümör oluşumuyla karakterize edilen, kansere karşı artmış bir yatkınlık oluşturur. Kanserin sporadik formu, somatik hücrelerde gelişen mutasyonlardan kaynaklanırken, KYS’ler kalıtsal genetik mutasyonlarla bağlantılıdır ve bu durum hastalar için yaşam boyu süren bir risk faktörü oluşturur. KYS’li bireylerde yaygın olarak gözlenen özellikler şunlardır:

• Erken yaşta tümör gelişimi: Örneğin, Li-Fraumeni sendromunda çocukluk veya erken ergenlikte yumuşak doku sarkomları görülebilir.
• Birden fazla tümör tipi: Nörofibromatozis gibi sendromlarda aynı bireyde birden fazla tümör gelişimi mümkündür.
• Pozitif aile öyküsü: KYS’lerin çoğu otozomal dominant olarak kalıtılır ve bu, ailede benzer kanser öykülerinin yaygın olduğu anlamına gelir.

---

Otozomal Dominant Kalıtım, Çift Vuruş Hipotezi ve Kanser Genleri

Çift Vuruş Hipotezi: Knudson’ın “çift vuruş hipotezi” (two-hit hypothesis) KYS’li bireylerde kanser gelişiminin temelini oluşturur. Bu hipoteze göre, kanserin gelişebilmesi için tümör baskılayıcı bir genin iki alelinde de mutasyon meydana gelmesi gereklidir. KYS’li bireylerde, bu mutasyonlardan biri kalıtsal (germline) olarak zaten mevcut olduğundan, ikinci mutasyonun somatik hücrelerde meydana gelme olasılığı oldukça yüksektir, bu da tümör gelişme riskini artırır.

Bu iki kavram birbiriyle çelişiyor gibi gözükebilir, ancak aslında çelişmiyor. Daha detaylı anlatalım: Otozomal dominant kalıtım, hastalık riskinin bir gen mutasyonunun bir kopyasıyla bile ortaya çıkabileceğini belirtir. Çift vuruş hipotezi ise özellikle tümör baskılayıcı genler için geçerlidir ve kanserin oluşması için bu genlerin iki alelinde de mutasyon olması gerektiğini öne sürer.

Otozomal dominant kalıtımla geçen kalıtsal kanser sendromları (örneğin, BRCA1/2 mutasyonları) genellikle tümör baskılayıcı genlerin bir kopyasında germline (kalıtsal) mutasyon bulunması ile karakterizedir. Ancak, çift vuruş hipotezi (Knudson'ın hipotezi) bu genlerdeki ikinci alelin somatik olarak mutasyona uğraması gerektiğini belirtir. Yani, otozomal dominant kalıtımla geçen bir mutasyon yalnızca birinci “vuruş”tur, kanser gelişimi için ikinci bir mutasyon veya inaktivasyon gereklidir. Mutasyon taşıyan bir bireyde hastalık riski yüksektir ama kanser gelişimi için mutlaka ikinci bir olay gerekir.

Tümör Baskılayıcı ve Onkogenler: Çift vuruş hipotezi, özellikle tümör baskılayıcı genlerde geçerli olup, bu genlerin iki alelinde de inaktivasyon olması gerektiğini savunur. Onkogenlerde ise tek bir mutasyon bile kanser gelişimi için yeterli olabilir; bu onkogen aktivasyonunun tümör baskılayıcı gen inaktivasyonundan farklı bir mekanizma olduğunu gösterir.

Sonuç olarak, otozomal dominant kalıtım hastalığın aktarımı için yeterliyken, kanser gelişimi çoğu zaman tümör baskılayıcı genlerde ikinci bir mutasyonun da eklenmesini gerektirir. Bu durumu açıklayan "Çift Vuruş Hipotezi" ise kanserin biyolojisini daha iyi anlamamızı sağlar.

---

KYS Tanısının Klinik Önemi

KYS tanısı, bireyler için bir dizi klinik sonucu beraberinde getirir. Tanı, hastaların kanserleri erken evrede teşhis etmek ve tedaviye hızla başlamak için hedefe yönelik tarama programlarına erişimini sağlar. Ayrıca, bazı sendromlar için primer önleme stratejileri de mümkündür. Örneğin, BRCA mutasyonuna sahip bireylerde profilaktik mastektomi (koruyucu amaçla memelerin alınması) ve ooforektomi (yumurtalıklaırn alınması) gibi cerrahi müdahaleler, bu bireylerde kanser riskini önemli ölçüde azaltmaktadır. Bu müdahaleler, sadece bireyin yaşam süresini ve kalitesini artırmakla kalmaz, aynı zamanda bireyin ailesi üzerinde de geniş kapsamlı etkilere sahip olabilir.

KYS’ler çoğunlukla otozomal dominant kalıtım gösterdiğinden, KYS tanısı almış bireylerin çocuklarına bu mutasyonu geçirme olasılığı %50’dir. Bu nedenle, KYS’li bireylerin genetik test yaptırması, aile üyeleri arasında da benzer önleyici tedbirlerin alınmasını sağlayabilir.

---

Üreme Seçenekleri: KYS’li Hastalar İçin PGT-M’nin Önemi

PGT-M, monogenik hastalıkların tespiti için kullanılan bir preimplantasyon genetik test türüdür. KYS’li bireylerin, IVF (tüp bebek) yoluyla oluşturulan embriyolarda genetik varyantları belirleyip, hastalıktan etkilenmeyen embriyoların seçilerek rahime yerleştirilmesini sağlar. Bu teknoloji, invaziv prenatal tanı ve gebelik sonlandırma gibi travmatik süreçlerin önüne geçerek, hastalara daha etik ve kabul edilebilir bir seçenek sunar.

İlk PGT-M vakaları, Li-Fraumeni sendromu ve Nörofibromatozis 1 gibi yüksek penetranslı KYS’lerle ilişkilendirilmiş ve bu sendromlara sahip bireylerde genetik geçişin engellenmesinde etkin bir çözüm sunmuştur.

Ancak PGT-M’nin KYS’lerde kullanımına ilişkin farkındalık ve kabul oranları halen düşük seviyelerde seyretmektedir. Bu durumun ardındaki temel nedenler arasında klinik bilgi eksikliği, uygulamanın etik tartışmaları, yüksek maliyetler ve prosedürle ilişkili psikolojik stres faktörleri yer almaktadır.

---

PGT-M'nin Klinik Başarı Oranları ve Etik Sorunlar

Mevcut bilimsel veriler, PGT-M’nin kanser yatkınlık sendromlarında uygulanmasının, diğer genetik hastalıklarda olduğu gibi benzer başarıyla sonuçlandığını, yani başarılı gebelik ve canlı doğum oranlarının yüksek olduğunu göstermektedir.

Bununla birlikte, KYS’ler için PGT-M kullanımına ilişkin etik tartışmalar halen devam etmektedir. Özellikle, KYS'lerin geç başlangıçlı olması, değişken penetrans göstermesi ve bu hastalıklar için etkin tarama ve tedavi programlarının mevcut olması, PGT-M'nin bu hastalıklar için uygulanabilirliğini sorgulayan önemli faktörlerdir.

NOT:

Penetrans, kalıtsal bir genin taşıyıcı bireylerde hastalık oluşturma olasılığını ifade eden genetik bir terimdir. Kalıtsal kanser genlerinin penetransı, o genin mutasyonunu taşıyan bireylerin ne kadarının yaşamları boyunca kansere yakalanacağını belirtir. Yüksek penetransa sahip bir kalıtsal kanser geni, mutasyonu taşıyan bireylerin büyük çoğunluğunda kansere neden olur. Örneğin, BRCA1 veya BRCA2 mutasyonlarının belli alttipleri yüksek penetransa sahiptir, bu da mutasyonu taşıyan bireylerin kansere yakalanma riskinin çok yüksek olduğu anlamına gelir. Buna karşılık, düşük penetransa sahip genlerde, mutasyonu taşıyan bireylerde kanser gelişme olasılığı daha düşüktür.

PGT-M’nin KYS’ler için kullanımına karşı çıkanlar, bu hastalıkların yaşamın ileri dönemlerinde ortaya çıkma eğiliminde olması ve birçok KYS için izlem ve tedavi seçeneklerinin mevcut olmasını, etik sorunların temel nedenleri olarak göstermektedir. Örneğin, BRCA mutasyonu taşıyan bir birey için yaşamın ilerleyen dönemlerinde kansere yakalanma riski yüksek olsa da, bu mutasyonun penetransı değişkendir ve izlem programlarıyla risk yönetimi mümkündür. Ancak diğer yandan, Li-Fraumeni sendromu gibi yüksek penetranslı ve çocuklukta başlayan kanserlerle ilişkilendirilen KYS’lerde PGT-M’nin daha etik ve kabul edilebilir olduğu düşünülmektedir.

---

PGT-M'nin Farkındalığı ve Kabul Edilebilirliği: Sağlık Profesyonelleri ve Hastaların Perspektifleri

Çeşitli araştırmalar, PGT-M'nin farkındalığının hem sağlık profesyonelleri hem de hastalar arasında sınırlı olduğunu ortaya koymuştur. Örneğin, 2012 yılında yapılan bir meta-analiz, KYS’li bireylerin yalnızca %35’inin PGT-M hakkında bilgi sahibi olduğunu göstermiştir. Ayrıca, farkındalığın daha yüksek olduğu bireylerde bile, kişisel olarak PGT-M'yi kullanma isteği düşük kalmaktadır. Bu durumun ardındaki nedenler arasında etik kaygılar, maliyet ve tıbbi uygulamaların doğurduğu stres gibi faktörler yer almaktadır.

Sağlık profesyonelleri arasında da PGT-M hakkında bilgi eksikliği dikkat çekicidir. 2010 yılında yapılan bir araştırmada, jinekolog, genetik uzmanı ve onkologlardan oluşan bir grup arasında yapılan anket sonuçları, %68’inin PGT-M’nin KYS’lerdeki kullanımına dair sınırlı veya hatalı bilgiye sahip olduğunu ortaya koymuştur. Bununla birlikte, ankete katılanların %80’i PGT-M konusunda uzman bir profesyonele başvurma niyetinde olduklarını belirtmiştir. Bu da, profesyonellerin bilgi eksikliğini kabul ettiklerini ancak hastalarını doğru yönlendirmek için çaba sarf ettiklerini göstermektedir.

---

PGT-M'nin Hastalar Tarafından Kabul Edilme Oranı ve Etkileyen Faktörler

PGT-M’nin kabul edilebilirliği üzerine yapılan çalışmalar, bireylerin klinik ve demografik özelliklerine göre değişiklik göstermektedir. Örneğin, erken yaşta başlayan ve yüksek penetranslı sendromlarda (örneğin, Li-Fraumeni sendromu) PGT-M daha fazla kabul edilirken, geç başlangıçlı ve düşük penetranslı sendromlarda (örneğin, BRCA mutasyonları) kabul oranı daha düşüktür. Ayrıca, erkek hastalar arasında PGT-M’yi kabul etme oranı kadın hastalara kıyasla daha yüksektir. Bunun bir nedeni olarak, kadınların IVF sürecindeki hormonal tedavilere karşı endişeleri gösterilmektedir.

Sosyo-kültürel ve etik faktörler de PGT-M’nin kabul edilebilirliğini etkileyen önemli unsurlardır. Bazı bireyler, genetik mutasyonların gelecekteki nesillere aktarılmasını engellemenin bir sorumluluk olduğunu düşünürken, diğerleri dini veya etik nedenlerle bu teknolojiden kaçınmaktadır. Özellikle PGT-M, gebelik sonlandırma gerektirmeyen bir yöntem olduğu için, birçok hasta tarafından etik ve psikolojik açıdan daha uygun ve kabul edilebilir bir seçenek olarak görülmektedir.

---

Sonuç: KYS’ler İçin PGT-M'nin Gelecekteki Uygulama Potansiyeli

Sonuç olarak, KYS’li bireyler için PGT-M önemli bir üreme seçeneği sunmaktadır; ancak bu teknolojinin farkındalığı ve kabul edilebilirliği üzerine daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir. Genetik testlerin yaygınlaşması ile KYS tanısı almış bireylerin sayısının artması beklenmektedir. Bu durum, PGT-M’nin gelecekte daha fazla hasta tarafından talep edileceğini göstermektedir. Ancak, bu sürecin etik, psikolojik ve klinik boyutlarının doğru yönetilmesi için multidisipliner yaklaşımlar şarttır. Hastaların genetik danışmanlık, onkolojik izlem ve psikolojik destek alarak karar süreçlerine dahil edilmesi, onların en doğru ve bilinçli kararı vermelerini sağlayacaktır. Son olarak, profesyonel kılavuzların geliştirilmesi, sağlık profesyonellerinin KYS’li hastalara üreme danışmanlığı sunmalarına yardımcı olacaktır.