Moștenirea genetică poate fi schimbată – o cale de a opri cancerul ereditar

Predispoziția genetică nu trebuie să fie destinul generațiilor viitoare

Sindroamele de predispoziție ereditară la cancer (CPS = Cancer Predisposition Syndromes) sunt asociate cu mutații genetice transmise în familie de la o generație la alta, care cresc semnificativ riscul de cancer pe parcursul vieții. Totuși, noile tehnologii oferite de medicina actuală pun sub semnul întrebării ideea că moștenirea genetică este inevitabilă. Tehnologiile avansate de reproducere, precum testarea genetică preimplantațională (PGT), pot împiedica transmiterea predispozițiilor genetice către generațiile viitoare. Persoanele purtătoare ale unei mutații pentru cancer ereditar au acum posibilitatea de a schimba acest destin și de a construi un viitor sănătos. În acest articol vom explora modalitățile de gestionare a riscului genetic de cancer și rolul esențial al PGT în prevenirea cancerelor ereditare .

O analiză amplă a utilizării testării genetice preimplantaționale (PGT) în sindroamele de predispoziție la cancer și a informării publicului

Sindroamele de predispoziție la cancer (SPC) sunt afecțiuni genetice ereditare care cresc riscul de cancer pe parcursul vieții. Acestea nu măresc doar riscul oncologic, ci complică și strategiile reproductive ale persoanelor afectate. Gestionarea propriei sănătăți și a riscurilor genetice transmise generațiilor viitoare are o importanță vitală pentru persoanele cu SPC. În acest context, testarea genetică preimplantațională (PGT) oferă o opțiune reproductivă importantă, crescând posibilitatea de a avea copii care nu poartă mutația pentru cancer ereditar. Totuși, cunoașterea și acceptarea acestei tehnologii rămân limitate atât în rândul pacienților, cât și al profesioniștilor din sănătate. În noiembrie 2023, Genes (Basel) a publicat un studiu pe baza căruia am pregătit acest articol. Vom analiza în detaliu literatura existentă despre informarea publicului și acceptabilitatea PGT în SPC și vom discuta influența factorilor clinici, etici, psihologici și socioculturali asupra acestui proces.

NOTĂ:

Testarea genetică preimplantațională (PGT) este o tehnică prin care se identifică anomaliile genetice ale embrionilor obținuți prin fertilizare in vitro (IVF). Testul permite identificarea mutațiilor genetice sau a anomaliilor cromozomiale și selectarea embrionilor sănătoși.

PGT-M este un tip de testare genetică preimplantațională pentru diagnosticarea bolilor monogenice, cauzate de mutația unei singure gene. Majoritatea cancerelor ereditare sunt astfel de afecțiuni legate de mutația unei singure gene. Testarea urmărește identificarea embrionilor purtători ai bolilor genetice cunoscute în familie și selectarea embrionilor neafectați pentru transferul în uter.

Cum se efectuează PGT-M? Tehnologia

PGT-M (testare genetică preimplantațională pentru boli monogenice) permite testarea pentru boli genetice a embrionilor obținuți prin fertilizare in vitro (IVF). Procedura se desfășoară astfel:

1. Formarea embrionului: Ovocitele femeii sunt stimulate prin tratament hormonal și recoltate, apoi fertilizate în laborator cu spermatozoizi prelevați de la bărbat. Ovulul fertilizat, adică embrionul, se dezvoltă timp de câteva zile.

2. Biopsia: Când embrionul ajunge în stadiul de blastocist după 5-6 zile, sunt prelevate câteva celule prin biopsie. Procedura se efectuează fără a afecta embrionul.

3. Analiza genetică: Celulele prelevate sunt trimise la laboratorul genetic, unde sunt investigate mutațiile specifice care provoacă boala monogenică. Prin analiza structurii genetice se identifică embrionii neafectați de boală.

4. Transferul embrionului sănătos: Embrionul considerat sănătos genetic este transferat în uterul femeii și începe evoluția normală a sarcinii.

Această tehnologie permite identificarea embrionilor purtători ai bolilor genetice cunoscute în familie și selectarea embrionilor sănătoși.

Sindroamele de predispoziție la cancer: semnificația riscului genetic

Sindroamele de predispoziție la cancer (SPC) apar ca urmare a unor mutații genetice patogene ereditare sau nou apărute (de novo). Aceste sindroame produc o predispoziție crescută la cancer, caracterizată prin debut la vârste tinere și formarea mai multor tumori. În timp ce forma sporadică a cancerului provine din mutații apărute în celulele somatice, SPC sunt asociate cu mutații genetice ereditare, ceea ce constituie un factor de risc pe tot parcursul vieții. Caracteristicile frecvente la persoanele cu SPC sunt:

• Dezvoltarea tumorilor la vârste tinere: De exemplu, în sindromul Li-Fraumeni pot apărea sarcoame ale țesuturilor moi în copilărie sau la începutul adolescenței.
• Mai multe tipuri de tumori: În sindroame precum neurofibromatoza este posibilă dezvoltarea mai multor tumori la aceeași persoană.
• Istoric familial pozitiv: Majoritatea SPC se moștenesc autozomal dominant, ceea ce înseamnă că în familie sunt frecvente antecedente similare de cancer.

Moștenirea autozomal dominantă, ipoteza celor două lovituri și genele cancerului

Ipoteza celor două lovituri: „Ipoteza celor două lovituri” a lui Knudson (two-hit hypothesis) constituie baza dezvoltării cancerului la persoanele cu SPC. Conform acesteia, pentru apariția cancerului sunt necesare mutații în ambele alele ale unei gene supresoare tumorale. La persoanele cu SPC, una dintre mutații este deja prezentă în linia germinală, fiind ereditară; probabilitatea apariției celei de-a doua mutații în celulele somatice este, așadar, destul de mare, crescând riscul tumoral.

Cele două concepte pot părea contradictorii, dar nu sunt. Mai precis, moștenirea autozomal dominantă arată că riscul bolii poate exista chiar și cu o singură copie mutantă a unei gene. Ipoteza celor două lovituri se aplică în special genelor supresoare tumorale și susține că apariția cancerului necesită mutații în ambele alele ale acestora.

Sindroamele de cancer ereditar cu transmitere autozomal dominantă, precum mutațiile BRCA1/2, se caracterizează de obicei printr-o mutație germinală, ereditară, într-o copie a unei gene supresoare tumorale. Totuși, ipoteza celor două lovituri a lui Knudson precizează că și a doua alelă trebuie să sufere o mutație somatică. O mutație moștenită autozomal dominant reprezintă, astfel, doar prima „lovitură”; dezvoltarea cancerului necesită o a doua mutație sau inactivare. Riscul este crescut la purtător, dar apariția cancerului necesită încă un eveniment.

Genele supresoare tumorale și oncogenele: Ipoteza celor două lovituri se aplică în special genelor supresoare tumorale și susține că ambele alele trebuie inactivate. În cazul oncogenelor, chiar și o singură mutație poate fi suficientă pentru dezvoltarea cancerului; activarea unei oncogene este, așadar, un mecanism diferit de inactivarea unei gene supresoare tumorale.

Prin urmare, deși moștenirea autozomal dominantă este suficientă pentru transmiterea bolii, apariția cancerului necesită adesea și o a doua mutație într-o genă supresoare tumorală. „Ipoteza celor două lovituri”, care explică acest proces, ne ajută să înțelegem mai bine biologia cancerului.

Importanța clinică a diagnosticului de SPC

Diagnosticul de SPC are o serie de consecințe clinice. El permite accesul la programe de screening țintit pentru depistarea cancerelor în stadii timpurii și începerea rapidă a tratamentului. Pentru unele sindroame sunt posibile și strategii de prevenție primară. De exemplu, la persoanele cu mutație BRCA , intervenții precum mastectomia profilactică, adică îndepărtarea preventivă a sânilor, și ooforectomia, adică îndepărtarea ovarelor, reduc semnificativ riscul de cancer. Aceste intervenții nu cresc doar durata și calitatea vieții persoanei, ci pot avea și efecte ample asupra familiei.

Deoarece SPC se moștenesc în majoritate autozomal dominant, persoanele diagnosticate au o probabilitate de 50% de a transmite mutația copiilor. Testarea genetică a persoanelor cu SPC poate, prin urmare, să permită luarea unor măsuri preventive similare și pentru membrii familiei.

Opțiuni reproductive: importanța PGT-M pentru pacienții cu SPC

PGT-M este un tip de testare genetică preimplantațională folosit pentru identificarea bolilor monogenice. Permite identificarea variantelor genetice în embrionii obținuți prin IVF, selectarea celor neafectați și transferul lor în uter la persoanele cu SPC. Evitând procese traumatizante precum diagnosticul prenatal invaziv și întreruperea sarcinii, această tehnologie oferă pacienților o opțiune mai etică și mai acceptabilă.

Primele cazuri de PGT-M au fost asociate cu SPC cu penetranță ridicată, precum sindromul Li-Fraumeni și neurofibromatoza 1, oferind o soluție eficientă pentru împiedicarea transmiterii genetice la persoanele cu aceste sindroame.

Totuși, nivelul de cunoaștere și rata acceptării utilizării PGT-M în SPC rămân scăzute. Principalele motive includ lipsa informațiilor clinice, controversele etice, costurile mari și stresul psihologic asociat procedurii.

Ratele de succes clinic ale PGT-M și problemele etice

Datele științifice existente arată că aplicarea PGT-M în sindroamele de predispoziție la cancer are un succes similar celui din alte boli genetice, cu rate ridicate de sarcină reușită și naștere cu făt viu.

Totuși, controversele etice privind utilizarea PGT-M pentru SPC continuă. În special, debutul tardiv al SPC, penetranța variabilă și existența unor programe eficiente de screening și tratament reprezintă factori importanți care pun sub semnul întrebării aplicabilitatea PGT-M în aceste boli.

NOTĂ:

Penetranța este un termen genetic care exprimă probabilitatea ca o genă moștenită să producă boala la persoanele purtătoare. Penetranța genelor pentru cancer ereditar indică proporția persoanelor purtătoare ale mutației care vor dezvolta cancer pe parcursul vieții. O genă pentru cancer ereditar cu penetranță ridicată provoacă boala la marea majoritate a purtătorilor. De exemplu, anumite subtipuri de mutații BRCA1 sau BRCA2 au penetranță ridicată, ceea ce înseamnă un risc foarte mare de cancer la purtători. În schimb, pentru genele cu penetranță scăzută, probabilitatea dezvoltării cancerului la purtători este mai mică.

Oponenții utilizării PGT-M pentru SPC invocă drept principale probleme etice tendința acestor boli de a apărea mai târziu în viață și existența unor opțiuni de supraveghere și tratament pentru multe SPC. De exemplu, deși un purtător al unei mutații BRCA are un risc ridicat de cancer la vârste mai înaintate, penetranța este variabilă și riscul poate fi gestionat prin supraveghere. Pe de altă parte, PGT-M este considerată mai etică și mai acceptabilă în SPC cu penetranță ridicată și asociate cu cancere din copilărie, precum sindromul Li-Fraumeni.

Cunoașterea și acceptabilitatea PGT-M: perspectivele profesioniștilor din sănătate și ale pacienților

Diverse cercetări arată că PGT-M este puțin cunoscută atât de profesioniștii din sănătate, cât și de pacienți. De exemplu, o metaanaliză din 2012 a arătat că doar 35% dintre persoanele cu SPC știau despre PGT-M. Chiar și printre cei mai bine informați, disponibilitatea de a utiliza personal PGT-M rămâne scăzută. Printre motive se numără preocupările etice, costurile și stresul provocat de procedurile medicale.

Lipsa cunoștințelor despre PGT-M este remarcabilă și în rândul profesioniștilor. Într-un sondaj realizat în 2010 într-un grup de ginecologi, geneticieni și oncologi, 68% aveau informații limitate sau greșite despre utilizarea PGT-M în SPC. Totuși, 80% dintre respondenți au declarat că intenționează să consulte un profesionist specializat în PGT-M. Acest lucru arată că recunosc lipsa informațiilor, dar se străduiesc să își îndrume corect pacienții.

Acceptarea PGT-M de către pacienți și factorii care o influențează

Studiile despre acceptabilitatea PGT-M arată variații în funcție de caracteristicile clinice și demografice ale persoanelor. De exemplu, PGT-M este mai acceptată în sindroamele cu debut precoce și penetranță ridicată, precum Li-Fraumeni, decât în cele cu debut tardiv și penetranță scăzută, precum mutațiile BRCA. Acceptarea este mai mare și la bărbați decât la femei. Un motiv invocat este îngrijorarea femeilor față de tratamentele hormonale din procesul IVF.

Factorii socioculturali și etici influențează, de asemenea, acceptabilitatea PGT-M. Unele persoane consideră că împiedicarea transmiterii mutațiilor către generațiile viitoare este o responsabilitate, în timp ce altele evită tehnologia din motive religioase sau etice. Deoarece PGT-M nu necesită întreruperea sarcinii, mulți pacienți o consideră o opțiune mai potrivită și mai acceptabilă etic și psihologic.

Concluzie: potențialul viitor al PGT-M pentru SPC

În concluzie, PGT-M oferă o opțiune reproductivă importantă persoanelor cu SPC, dar sunt necesare mai multe cercetări despre cunoașterea și acceptabilitatea tehnologiei. Extinderea testării genetice va duce probabil la creșterea numărului persoanelor diagnosticate cu SPC, ceea ce indică o cerere mai mare pentru PGT-M în viitor. Totuși, gestionarea corectă a aspectelor etice, psihologice și clinice necesită abordări multidisciplinare. Implicarea pacienților în luarea deciziilor, cu acces la consiliere genetică, supraveghere oncologică și sprijin psihologic, îi va ajuta să ia o decizie cât mai potrivită și informată. Dezvoltarea unor ghiduri profesionale va ajuta personalul medical să ofere consiliere reproductivă pacienților cu SPC.