تغییر میراث ژنتیکی ممکن است – راهی برای متوقف کردن سرطان ارثی

استعداد ژنتیکی نباید سرنوشت نسل‌های آینده باشد

سندرم‌های استعداد ارثی سرطان (CPS= Cancer Predisposition Syndromes) با جهش‌های ژنتیکی که در خانواده‌ها از نسلی به نسل دیگر منتقل می‌شوند ارتباط دارند و خطر ابتلای افراد به سرطان را در طول زندگی به‌طور چشمگیری افزایش می‌دهند. بااین‌حال، فناوری‌های جدید پزشکی امروز، تصور اجتناب‌ناپذیر بودن میراث ژنتیکی را به چالش کشیده‌اند. فناوری‌های پیشرفته تولیدمثل، مانند آزمایش ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGT)، توان جلوگیری از انتقال استعدادهای ژنتیکی به نسل‌های آینده را دارند. اکنون افراد حامل جهش سرطان ارثی می‌توانند این سرنوشت را تغییر دهند و آینده‌ای سالم بسازند. در این نوشته، راه‌های مدیریت خطر ژنتیکی سرطان و نقش حیاتی PGT را در پیشگیری از سرطان‌های ارثی بررسی خواهیم کرد.

بررسی جامع استفاده از آزمایش ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGT) در سندرم‌های استعداد سرطان و آگاهی عمومی

سندرم‌های استعداد سرطان (KYS) اختلالات ژنتیکی ارثی هستند که خطر ابتلا به سرطان را در طول زندگی افزایش می‌دهند. این سندرم‌ها علاوه بر افزایش خطر سرطان، راهبردهای تولیدمثلی این افراد را نیز پیچیده می‌کنند. برای افراد دارای KYS، مدیریت سلامت خود و خطرهای ژنتیکی منتقل‌شونده به نسل‌های آینده حیاتی است. در این زمینه، آزمایش ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGT)، با افزایش احتمال داشتن فرزندانی که حامل جهش سرطان ارثی نیستند، گزینه تولیدمثلی مهمی فراهم می‌کند. بااین‌حال، آگاهی و پذیرش فناوری PGT هنوز هم در میان بیماران و متخصصان سلامت محدود است. در این نوشته که بر اساس اطلاعات مطالعه‌ای منتشرشده در نوامبر 2023 در مجله Genes (Basel) تهیه شده است، ادبیات موجود درباره آگاهی عمومی و پذیرش کاربردهای PGT در KYS را به‌تفصیل بررسی می‌کنیم و تأثیر عوامل بالینی، اخلاقی، روان‌شناختی و اجتماعی‌فرهنگی بر این فرایند را به بحث می‌گذاریم.

نکته:

آزمایش ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGT) روشی برای شناسایی اختلالات ژنتیکی در جنین‌های حاصل از لقاح آزمایشگاهی (IVF) است. این آزمایش با شناسایی جهش‌های ژنتیکی یا ناهنجاری‌های کروموزومی، امکان انتخاب جنین‌های سالم را فراهم می‌کند.

PGT-M نوعی آزمایش ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی برای تشخیص بیماری‌های تک‌ژنی، یعنی بیماری‌های ناشی از جهش در یک ژن، است. بیشتر سرطان‌های ارثی از این نوع بیماری‌های ناشی از جهش یک ژن هستند. هدف این آزمایش، شناسایی جنین‌های حامل بیماری‌های ژنتیکی شناخته‌شده در خانواده و انتخاب جنین‌های فاقد بیماری برای قرار دادن در رحم است.

PGT-M چگونه انجام می‌شود؟ فناوری آن

PGT-M (آزمایش ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی برای بیماری‌های تک‌ژنی) امکان آزمایش جنین‌های حاصل از درمان لقاح آزمایشگاهی (IVF) از نظر بیماری‌های ژنتیکی را فراهم می‌کند. این فرایند شامل مراحل زیر است:

1. تشکیل جنین: تخمک‌های زن با درمان هورمونی تحریک و جمع‌آوری می‌شوند و سپس در محیط آزمایشگاه با اسپرم گرفته‌شده از مرد لقاح می‌یابند. تخمک بارورشده، یا جنین، چند روز رشد می‌کند.

2. بیوپسی: پس از 5-6 روز، هنگامی که جنین به مرحله بلاستوسیست می‌رسد، چند سلول با روش بیوپسی از آن برداشته می‌شود. این کار بدون آسیب رساندن به جنین انجام می‌شود.

3. تحلیل ژنتیکی: سلول‌های برداشته‌شده به آزمایشگاه ژنتیک فرستاده می‌شوند و در آنجا جهش‌های ژنتیکی مشخصی که موجب بیماری تک‌ژنی می‌شوند بررسی می‌گردند. با تحلیل ساختار ژنتیکی جنین‌ها، جنین‌های غیرمبتلا به بیماری شناسایی می‌شوند.

4. انتقال جنین سالم: جنینی که از نظر ژنتیکی سالم تشخیص داده شده است در رحم زن قرار داده می‌شود و روند طبیعی بارداری آغاز می‌گردد.

این فناوری امکان شناسایی جنین‌های حامل بیماری‌های ژنتیکی شناخته‌شده در خانواده و انتخاب جنین‌های سالم را فراهم می‌کند.

سندرم‌های استعداد سرطان: معنای خطر ژنتیکی

سندرم‌های استعداد سرطان (KYS) در نتیجه جهش‌های بیماری‌زای ژنی ارثی یا تازه‌پدید (de novo) ایجاد می‌شوند. این سندرم‌ها استعداد ابتلا به سرطان را افزایش می‌دهند و با شروع تومورها در سنین پایین و تشکیل بیش از یک تومور مشخص می‌شوند. شکل پراکنده سرطان از جهش‌های ایجادشده در سلول‌های پیکری ناشی می‌شود، اما KYS با جهش‌های ژنتیکی ارثی مرتبط است و عاملی برای خطر مادام‌العمر بیماران محسوب می‌شود. ویژگی‌های شایع در افراد دارای KYS عبارت‌اند از:

• ایجاد تومور در سنین پایین: برای مثال، در سندرم Li-Fraumeni ممکن است سارکوم‌های بافت نرم در کودکی یا اوایل نوجوانی دیده شوند.
• بیش از یک نوع تومور: در سندرم‌هایی مانند نوروفیبروماتوز، ایجاد بیش از یک تومور در یک فرد ممکن است.
• سابقه خانوادگی مثبت: بیشتر KYSها به‌صورت اتوزومال غالب به ارث می‌رسند؛ یعنی سابقه سرطان‌های مشابه در خانواده شایع است.

وراثت اتوزومال غالب، فرضیه دو ضربه و ژن‌های سرطان

فرضیه دو ضربه: فرضیه «دو ضربه» Knudson (two-hit hypothesis) اساس ایجاد سرطان در افراد دارای KYS را تشکیل می‌دهد. طبق این فرضیه، برای ایجاد سرطان باید در هر دو آلل یک ژن سرکوبگر تومور جهش رخ دهد. در افراد دارای KYS، یکی از این جهش‌ها از قبل به‌صورت ارثی (germline) وجود دارد؛ بنابراین احتمال رخ دادن جهش دوم در سلول‌های پیکری بسیار بالاست و خطر ایجاد تومور را افزایش می‌دهد.

این دو مفهوم ممکن است متناقض به نظر برسند، اما در واقع متناقض نیستند. توضیح دقیق‌تر چنین است: وراثت اتوزومال غالب بیان می‌کند که خطر بیماری می‌تواند حتی با یک نسخه جهش ژن بروز کند. در مقابل، فرضیه دو ضربه به‌ویژه درباره ژن‌های سرکوبگر تومور صدق می‌کند و مطرح می‌سازد که برای ایجاد سرطان، هر دو آلل این ژن‌ها باید جهش داشته باشند.

سندرم‌های سرطان ارثی با وراثت اتوزومال غالب، مانند جهش‌های BRCA1/2، معمولاً با وجود جهش رده زایا (ارثی) در یک نسخه از ژن‌های سرکوبگر تومور مشخص می‌شوند. بااین‌حال، فرضیه دو ضربه، یا فرضیه Knudson، بیان می‌کند که آلل دوم این ژن‌ها باید در سلول پیکری جهش یابد. به بیان دیگر، جهشی که به‌صورت اتوزومال غالب به ارث می‌رسد تنها «ضربه» نخست است و برای ایجاد سرطان، جهش یا غیرفعال‌سازی دیگری لازم است. خطر بیماری در فرد حامل جهش بالاست، اما برای ایجاد سرطان حتماً رویداد دوم نیز لازم است.

ژن‌های سرکوبگر تومور و انکوژن‌ها: فرضیه دو ضربه به‌ویژه درباره ژن‌های سرکوبگر تومور صدق می‌کند و بر ضرورت غیرفعال شدن هر دو آلل این ژن‌ها تأکید دارد. در مقابل، در انکوژن‌ها حتی یک جهش هم ممکن است برای ایجاد سرطان کافی باشد؛ این نشان می‌دهد که فعال شدن انکوژن سازوکاری متفاوت از غیرفعال شدن ژن سرکوبگر تومور دارد.

در نتیجه، وراثت اتوزومال غالب برای انتقال بیماری کافی است، اما ایجاد سرطان اغلب مستلزم اضافه شدن جهش دوم در ژن‌های سرکوبگر تومور است. «فرضیه دو ضربه» که این وضعیت را توضیح می‌دهد، به درک بهتر زیست‌شناسی سرطان کمک می‌کند.

اهمیت بالینی تشخیص KYS

تشخیص KYS پیامدهای بالینی متعددی برای فرد دارد. این تشخیص به بیماران امکان دسترسی به برنامه‌های غربالگری هدفمند را می‌دهد تا سرطان در مراحل اولیه تشخیص داده شود و درمان به‌سرعت آغاز گردد. همچنین برای برخی سندرم‌ها راهبردهای پیشگیری اولیه نیز وجود دارد. برای مثال، در افراد دارای جهش BRCA ، جراحی‌هایی مانند ماستکتومی پیشگیرانه، یعنی برداشتن پستان‌ها با هدف محافظت، و اوفورکتومی، یعنی برداشتن تخمدان‌ها، خطر سرطان را به‌طور چشمگیری کاهش می‌دهند. این مداخلات افزون بر افزایش طول عمر و کیفیت زندگی فرد، می‌توانند بر خانواده او نیز تأثیرات گسترده‌ای داشته باشند.

از آنجا که بیشتر KYSها وراثت اتوزومال غالب دارند، احتمال انتقال این جهش به فرزندان فردی که KYS در او تشخیص داده شده است 50% است. بنابراین انجام آزمایش ژنتیکی در افراد دارای KYS می‌تواند به اتخاذ اقدامات پیشگیرانه مشابه در سایر اعضای خانواده نیز کمک کند.

گزینه‌های تولیدمثلی: اهمیت PGT-M برای بیماران دارای KYS

PGT-M نوعی آزمایش ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی برای شناسایی بیماری‌های تک‌ژنی است. این روش در جنین‌های حاصل از IVF، یا لقاح آزمایشگاهی، افراد دارای KYS، واریانت‌های ژنتیکی را شناسایی می‌کند تا جنین‌های غیرمبتلا به بیماری انتخاب و در رحم قرار داده شوند. این فناوری با پیشگیری از فرایندهای آسیب‌زایی مانند تشخیص تهاجمی پیش از تولد و خاتمه بارداری، گزینه‌ای اخلاقی‌تر و پذیرفتنی‌تر به بیماران ارائه می‌دهد.

نخستین موارد PGT-M با KYSهای دارای نفوذپذیری بالا، مانند سندرم Li-Fraumeni و نوروفیبروماتوز 1، مرتبط بودند و راهکاری مؤثر برای جلوگیری از انتقال ژنتیکی در افراد دارای این سندرم‌ها فراهم کردند.

بااین‌حال، آگاهی و پذیرش استفاده از PGT-M در KYS هنوز پایین است. کمبود اطلاعات بالینی، بحث‌های اخلاقی درباره اجرای آن، هزینه‌های بالا و عوامل تنش‌زای روان‌شناختی مرتبط با این روش از دلایل اصلی این وضعیت هستند.

میزان موفقیت بالینی PGT-M و مسائل اخلاقی

داده‌های علمی موجود نشان می‌دهند که اجرای PGT-M در سندرم‌های استعداد سرطان، همانند سایر بیماری‌های ژنتیکی، موفقیت مشابهی دارد؛ یعنی میزان بارداری موفق و تولد زنده بالاست.

بااین‌حال، بحث‌های اخلاقی درباره استفاده از PGT-M برای KYS ادامه دارد. به‌ویژه شروع دیرهنگام KYS، نفوذپذیری متغیر آن و وجود برنامه‌های مؤثر غربالگری و درمان برای این بیماری‌ها، عوامل مهمی هستند که کاربرد PGT-M را در این بیماری‌ها زیر سؤال می‌برند.

نکته:

نفوذپذیری اصطلاحی ژنتیکی است که احتمال ایجاد بیماری توسط یک ژن ارثی در افراد حامل آن را بیان می‌کند. نفوذپذیری ژن‌های سرطان ارثی نشان می‌دهد چه نسبتی از افراد حامل جهش آن ژن در طول زندگی به سرطان مبتلا خواهند شد. ژن سرطان ارثی با نفوذپذیری بالا در بیشتر افراد حامل جهش موجب سرطان می‌شود. برای مثال، برخی زیرنوع‌های جهش‌های BRCA1 یا BRCA2 نفوذپذیری بالایی دارند؛ یعنی خطر ابتلا به سرطان در فرد حامل جهش بسیار بالاست. در مقابل، در ژن‌های دارای نفوذپذیری پایین، احتمال ایجاد سرطان در افراد حامل جهش کمتر است.

مخالفان استفاده از PGT-M برای KYS، گرایش این بیماری‌ها به بروز در سال‌های بالاتر زندگی و وجود گزینه‌های پایش و درمان برای بسیاری از KYSها را از دلایل اصلی نگرانی‌های اخلاقی می‌دانند. برای مثال، اگرچه خطر ابتلا به سرطان در سال‌های بالاتر زندگی برای فرد حامل جهش BRCA بالاست، نفوذپذیری این جهش متغیر است و مدیریت خطر با برنامه‌های پایش امکان‌پذیر است. از سوی دیگر، تصور می‌شود در KYSهای با نفوذپذیری بالا و مرتبط با سرطان‌های آغازشونده در کودکی، مانند سندرم Li-Fraumeni، استفاده از PGT-M اخلاقی‌تر و پذیرفتنی‌تر باشد.

آگاهی و پذیرش PGT-M: دیدگاه متخصصان سلامت و بیماران

پژوهش‌های مختلف نشان داده‌اند که آگاهی از PGT-M هم در میان متخصصان سلامت و هم بیماران محدود است. برای مثال، یک متاآنالیز در سال 2012 نشان داد که تنها 35% افراد دارای KYS درباره PGT-M اطلاعات داشتند. حتی در افرادی که آگاهی بیشتری داشتند نیز تمایل شخصی به استفاده از PGT-M پایین باقی می‌ماند. نگرانی‌های اخلاقی، هزینه و تنش ناشی از اقدامات پزشکی از عوامل این وضعیت هستند.

کمبود اطلاعات درباره PGT-M در میان متخصصان سلامت نیز قابل‌توجه است. در پژوهشی در سال 2010، نتایج نظرسنجی از گروهی از متخصصان زنان، متخصصان ژنتیک و انکولوژیست‌ها نشان داد که 68% آنها درباره کاربرد PGT-M در KYS اطلاعات محدود یا نادرست داشتند. بااین‌حال، 80% شرکت‌کنندگان گفتند قصد دارند به متخصصی آشنا با PGT-M مراجعه کنند. این نشان می‌دهد که متخصصان کمبود اطلاعات خود را می‌پذیرند، اما برای راهنمایی درست بیمارانشان تلاش می‌کنند.

میزان پذیرش PGT-M در بیماران و عوامل مؤثر بر آن

نتایج مطالعات پذیرش PGT-M بر اساس ویژگی‌های بالینی و جمعیت‌شناختی افراد متفاوت است. برای مثال، در سندرم‌های با شروع زودهنگام و نفوذپذیری بالا، مانند سندرم Li-Fraumeni، PGT-M بیشتر پذیرفته می‌شود، اما در سندرم‌های دیرآغاز و با نفوذپذیری پایین، مانند جهش‌های BRCA، میزان پذیرش کمتر است. همچنین میزان پذیرش PGT-M در بیماران مرد بیشتر از بیماران زن است. نگرانی زنان از درمان‌های هورمونی در فرایند IVF به‌عنوان یکی از دلایل مطرح می‌شود.

عوامل اجتماعی‌فرهنگی و اخلاقی نیز از عناصر مهم مؤثر بر پذیرش PGT-M هستند. برخی افراد جلوگیری از انتقال جهش‌های ژنتیکی به نسل‌های آینده را مسئولیت خود می‌دانند، درحالی‌که دیگران به دلایل دینی یا اخلاقی از این فناوری دوری می‌کنند. به‌ویژه چون PGT-M روشی است که به خاتمه بارداری نیاز ندارد، بسیاری از بیماران آن را از نظر اخلاقی و روان‌شناختی گزینه‌ای مناسب‌تر و پذیرفتنی‌تر می‌دانند.

نتیجه‌گیری: ظرفیت کاربرد آینده PGT-M برای KYS

در نتیجه، PGT-M گزینه تولیدمثلی مهمی برای افراد دارای KYS فراهم می‌کند؛ بااین‌حال، به مطالعات بیشتری درباره آگاهی و پذیرش این فناوری نیاز است. انتظار می‌رود با گسترش آزمایش‌های ژنتیکی، شمار افراد دارای تشخیص KYS افزایش یابد. این وضعیت نشان می‌دهد که در آینده بیماران بیشتری خواستار PGT-M خواهند بود. بااین‌حال، برای مدیریت درست ابعاد اخلاقی، روان‌شناختی و بالینی این فرایند، رویکردهای چندتخصصی ضروری‌اند. مشارکت بیماران در فرایند تصمیم‌گیری همراه با مشاوره ژنتیکی، پایش انکولوژیک و حمایت روان‌شناختی، به آنها امکان می‌دهد درست‌ترین و آگاهانه‌ترین تصمیم را بگیرند. در نهایت، تدوین راهنماهای حرفه‌ای به متخصصان سلامت کمک خواهد کرد تا به بیماران دارای KYS مشاوره تولیدمثلی ارائه دهند.