Genetik irsi dəyişmək mümkündür – İrsi xərçəngin qarşısını almağın yolu

Genetik meyillilik gələcək nəsillərin taleyi olmaq məcburiyyətində deyil

İrsi xərçəngə meyillilik sindromları (CPS= Cancer Predisposition Syndromes) ailələrdə nəsildən-nəslə keçən genetik mutasiyalarla əlaqəlidir və bu, şəxslərin ömürboyu xərçəngə tutulma riskini əhəmiyyətli dərəcədə artırır. Lakin genetik irsin qaçılmaz olması düşüncəsi müasir tibbin təqdim etdiyi yeni texnologiyalarla artıq sual altına alınır. Preimplantasiya Genetik Testi (PGT) kimi qabaqcıl reproduktiv texnologiyalar genetik meyilliliyin gələcək nəsillərə ötürülməsinin qarşısını almaq gücünə malikdir. İndi irsi xərçəng mutasiyası daşıyan şəxslər üçün bu taleyi dəyişmək və sağlam gələcək qurmaq mümkündür. Bu məqalədə genetik xərçəng riskini idarə etməyin yollarını və PGT-nin irsi xərçənglərin qarşısının alınmasındakı mühüm rolunu nəzərdən keçirəcəyik.

Xərçəngə meyillilik sindromlarında preimplantasiya genetik testinin (PGT) istifadəsi və ictimai məlumatlılıq barədə geniş icmal

Xərçəngə meyillilik sindromları (KYS) şəxslərin ömürboyu xərçəngə tutulma riskini artıran irsi genetik pozuntulardır. Bu sindromlar təkcə xərçəng riskini artırmır, həm də həmin şəxslərin reproduktiv strategiyalarını mürəkkəbləşdirir. KYS olan şəxslər üçün həm öz sağlamlıqlarının, həm də gələcək nəsillərə ötürülən genetik risklərin idarə olunması həyati əhəmiyyət daşıyır. Bu baxımdan Preimplantasiya Genetik Testi (PGT) KYS olan şəxslərin irsi xərçəng mutasiyası daşımayan övlad sahibi olma ehtimalını artıraraq mühüm reproduktiv seçim təqdim edir. Lakin PGT texnologiyası barədə məlumatlılıq və onun qəbuledilənliyi həm pasiyentlər, həm də səhiyyə mütəxəssisləri arasında hələ məhduddur. 2023-cü ilin noyabrında Genes (Basel) jurnalında dərc olunmuş tədqiqatdakı məlumatlar əsasında hazırladığımız bu məqalədə KYS zamanı PGT tətbiqinə dair ictimai məlumatlılıq və qəbuledilənlik barədə mövcud ədəbiyyatı ətraflı nəzərdən keçirəcək, klinik, etik, psixoloji və sosial-mədəni amillərin bu prosesə necə təsir etdiyini müzakirə edəcəyik.

QEYD:

Preimplantasiya Genetik Testi (PGT) in vitro mayalanma (IVF, süni mayalanma) ilə əldə edilən embrionlarda genetik pozuntuları aşkar etməyə imkan verən üsuldur. Bu test genetik mutasiyaları və ya xromosom anomaliyalarını müəyyənləşdirərək sağlam embrionların seçilməsinə imkan verir.

PGT-M monogen xəstəliklərin (bir gen mutasiyasından qaynaqlanan xəstəliklərin) diaqnozu üçün aparılan preimplantasiya genetik test növüdür. İrsi xərçənglərin əksəriyyəti bu şəkildə bir gen mutasiyasından qaynaqlanan xəstəliklərdir. Bu test ailədə məlum genetik xəstəlikləri daşıyan embrionların aşkarlanmasını və xəstəliksiz embrionların seçilərək uşaqlığa yerləşdirilməsini hədəfləyir.

PGT-M necə aparılır? Texnologiyası

PGT-M (Preimplantasiya Genetik Testi-Monogen) süni mayalanma (IVF) müalicəsində əldə olunan embrionların genetik xəstəliklər baxımından yoxlanmasına imkan verir. Prosedur aşağıdakı addımlarla aparılır:

1. Embrionun yaranması: Qadının yumurta hüceyrələri hormon müalicəsi ilə stimullaşdırılır və yumurta hüceyrələri toplanır, sonra kişidən alınmış sperma ilə laboratoriyada mayalandırılır. Mayalanmış yumurta (embrion) bir neçə gün ərzində inkişaf edir.

2. Biopsiya: Embrion 5-6 gündən sonra blastosist mərhələsinə çatdıqda ondan biopsiya ilə bir neçə hüceyrə götürülür. Bu prosedur embriona zərər vermədən aparılır.

3. Genetik analiz: Götürülmüş hüceyrələr genetik laboratoriyaya göndərilir və burada monogen xəstəliyə səbəb olan spesifik genetik mutasiyalar araşdırılır. Embrionların genetik quruluşu təhlil edilərək xəstəlikdən təsirlənməyən embrionlar müəyyən olunur.

4. Sağlam embrionun transferi: Genetik baxımdan sağlam hesab edilən embrion qadının uşaqlığına yerləşdirilir və normal hamiləlik prosesi başlayır.

Bu texnologiya ailədə məlum genetik xəstəlikləri daşıyan embrionları aşkarlamağa və sağlam embrionları seçməyə imkan verir.

Xərçəngə meyillilik sindromları: genetik riskin mənası

Xərçəngə meyillilik sindromları (KYS) irsi və ya yeni yaranmış (de novo) patogen gen mutasiyaları nəticəsində ortaya çıxır. Bu sindromlar pasiyentlərdə erkən yaşda başlayan və birdən çox şişin yaranması ilə xarakterizə olunan artmış xərçəng meyilliliyi yaradır. Xərçəngin sporadik forması somatik hüceyrələrdə yaranan mutasiyalardan qaynaqlansa da, KYS irsi genetik mutasiyalarla əlaqəlidir və bu, pasiyentlər üçün ömürboyu risk amilidir. KYS olan şəxslərdə geniş müşahidə edilən xüsusiyyətlər bunlardır:

• Erkən yaşda şişin yaranması: Məsələn, Li-Fraumeni sindromunda uşaqlıqda və ya erkən yeniyetməlikdə yumşaq toxuma sarkomaları müşahidə oluna bilər.
• Birdən çox şiş tipi: Neyrofibromatoz kimi sindromlarda eyni şəxsdə birdən çox şiş yarana bilər.
• Müsbət ailə tarixçəsi: KYS-nin əksəriyyəti autosom-dominant yolla irsən keçir və bu, ailədə oxşar xərçəng tarixçələrinin geniş yayılması deməkdir.

Autosom-dominant irsilik, iki zərbə hipotezi və xərçəng genləri

İki zərbə hipotezi: Knudsonun “iki zərbə hipotezi” (two-hit hypothesis) KYS olan şəxslərdə xərçəngin yaranmasının əsasını təşkil edir. Bu hipotezə görə xərçəngin yaranması üçün şişi susduran genin hər iki allelində mutasiya baş verməlidir. KYS olan şəxslərdə bu mutasiyalardan biri irsi (germinal xətt) şəkildə artıq mövcud olduğundan ikinci mutasiyanın somatik hüceyrələrdə yaranma ehtimalı olduqca yüksəkdir və bu, şişin yaranma riskini artırır.

Bu iki anlayış bir-birinə zidd görünə bilər, lakin əslində zidd deyil. Daha ətraflı izah edək: autosom-dominant irsilik xəstəlik riskinin gen mutasiyasının tək nüsxəsi ilə belə yarana bildiyini bildirir. İki zərbə hipotezi isə xüsusilə şişi susduran genlər üçün keçərlidir və xərçəngin yaranması üçün bu genlərin hər iki allelində mutasiya olmalı olduğunu irəli sürür.

Autosom-dominant irsiliklə ötürülən irsi xərçəng sindromları (məsələn, BRCA1/2 mutasiyaları) adətən şişi susduran genin bir nüsxəsində germinal xətt (irsi) mutasiyasının olması ilə xarakterizə edilir. Lakin iki zərbə hipotezi (Knudson hipotezi) bu genlərdə ikinci allelin somatik şəkildə mutasiyaya uğramalı olduğunu bildirir. Yəni autosom-dominant irsiliklə ötürülən mutasiya yalnız birinci “zərbə”dir; xərçəngin yaranması üçün ikinci mutasiya və ya inaktivləşmə lazımdır. Mutasiya daşıyan şəxsin xəstəlik riski yüksəkdir, lakin xərçəngin yaranması üçün mütləq ikinci hadisə baş verməlidir.

Şişi susduran genlər və onkogenlər: İki zərbə hipotezi xüsusilə şişi susduran genlər üçün keçərlidir və bu genlərin hər iki allelinin inaktivləşməli olduğunu irəli sürür. Onkogenlərdə isə tək mutasiya belə xərçəngin yaranması üçün kifayət edə bilər; bu, onkogenin aktivləşməsinin şişi susduran genin inaktivləşməsindən fərqli mexanizm olduğunu göstərir.

Nəticədə autosom-dominant irsilik xəstəliyin ötürülməsi üçün kifayət etdiyi halda, xərçəngin yaranması çox vaxt şişi susduran genlərdə ikinci mutasiyanın da əlavə olunmasını tələb edir. Bunu izah edən “İki zərbə hipotezi” xərçəngin biologiyasını daha yaxşı anlamağa kömək edir.

KYS diaqnozunun klinik əhəmiyyəti

KYS diaqnozu şəxslər üçün bir sıra klinik nəticələr doğurur. Diaqnoz pasiyentlərin xərçəngi erkən mərhələdə aşkar etmək və müalicəyə tez başlamaq üçün hədəflənmiş skrininq proqramlarına çıxışını təmin edir. Həmçinin bəzi sindromlarda birincili profilaktika strategiyaları mümkündür. Məsələn, BRCA mutasiyası olan şəxslərdə profilaktik mastektomiya (süd vəzilərinin qoruyucu məqsədlə çıxarılması) və ooforektomiya (yumurtalıqların çıxarılması) kimi cərrahi müdaxilələr xərçəng riskini əhəmiyyətli dərəcədə azaldır. Bu müdaxilələr təkcə şəxsin ömrünü və həyat keyfiyyətini artırmır, onun ailəsinə də geniş təsir göstərə bilər.

KYS əksər hallarda autosom-dominant irsilik göstərdiyindən bu diaqnozu almış şəxslərin mutasiyanı övladlarına ötürmə ehtimalı 50%-dir. Buna görə KYS olan şəxslərin genetik test etdirməsi ailə üzvləri arasında da oxşar profilaktik tədbirlərin görülməsinə imkan verə bilər.

Reproduktiv seçimlər: KYS olan pasiyentlər üçün PGT-M-nin əhəmiyyəti

PGT-M monogen xəstəlikləri aşkar etmək üçün istifadə olunan preimplantasiya genetik test növüdür. KYS olan şəxslərdə IVF (süni mayalanma) yolu ilə yaradılan embrionlarda genetik variantların müəyyənləşdirilməsinə, xəstəlikdən təsirlənməyən embrionların seçilərək uşaqlığa yerləşdirilməsinə imkan verir. Bu texnologiya invaziv prenatal diaqnoz və hamiləliyin sonlandırılması kimi travmatik proseslərin qarşısını alaraq pasiyentlərə daha etik və qəbuledilən seçim təqdim edir.

İlk PGT-M halları Li-Fraumeni sindromu və Neyrofibromatoz 1 kimi yüksək penetranslı KYS ilə əlaqəli olub və bu sindromları olan şəxslərdə genetik ötürülmənin qarşısını almaq üçün təsirli həll təqdim edib.

Lakin KYS zamanı PGT-M istifadəsi barədə məlumatlılıq və qəbul göstəriciləri hələ aşağıdır. Əsas səbəblərə klinik məlumat çatışmazlığı, tətbiqə dair etik müzakirələr, yüksək xərclər və prosedurla bağlı psixoloji stress amilləri daxildir.

PGT-M-nin klinik uğur göstəriciləri və etik problemlər

Mövcud elmi məlumatlar PGT-M-nin xərçəngə meyillilik sindromlarında tətbiqinin digər genetik xəstəliklərdəki kimi oxşar uğurla nəticələndiyini, yəni uğurlu hamiləlik və diri doğum göstəricilərinin yüksək olduğunu göstərir.

Bununla yanaşı, KYS üçün PGT-M istifadəsi barədə etik müzakirələr davam edir. Xüsusilə KYS-nin gec başlaması, dəyişkən penetrans göstərməsi və bu xəstəliklər üçün təsirli skrininq və müalicə proqramlarının mövcudluğu PGT-M-nin belə xəstəliklərdə tətbiqini sual altına alan mühüm amillərdir.

QEYD:

Penetrans irsi genin daşıyıcı şəxslərdə xəstəlik yaratma ehtimalını ifadə edən genetik termindir. İrsi xərçəng genlərinin penetransı həmin genin mutasiyasını daşıyan şəxslərin hansı hissəsinin ömürləri boyu xərçəngə tutulacağını bildirir. Yüksək penetranslı irsi xərçəng geni mutasiya daşıyan şəxslərin böyük əksəriyyətində xərçəngə səbəb olur. Məsələn, BRCA1 və ya BRCA2 mutasiyalarının müəyyən alt tipləri yüksək penetranslıdır və bu, mutasiya daşıyan şəxslərdə xərçəngə tutulma riskinin çox yüksək olması deməkdir. Bunun əksinə, aşağı penetranslı genlərdə mutasiya daşıyan şəxslərin xərçəngə tutulma ehtimalı daha aşağıdır.

KYS üçün PGT-M istifadəsinə qarşı çıxanlar bu xəstəliklərin həyatın sonrakı dövrlərində yaranmağa meyilli olmasını və bir çox KYS üçün izləmə və müalicə seçimlərinin mövcudluğunu etik problemlərin əsas səbəbi kimi göstərirlər. Məsələn, BRCA mutasiyası daşıyan şəxsin sonrakı həyatda xərçəngə tutulma riski yüksək olsa da, mutasiyanın penetransı dəyişkəndir və izləmə proqramları ilə riskin idarə olunması mümkündür. Digər tərəfdən, Li-Fraumeni sindromu kimi yüksək penetranslı və uşaqlıq xərçəngləri ilə əlaqəli KYS-də PGT-M-nin daha etik və qəbuledilən olduğu düşünülür.

PGT-M barədə məlumatlılıq və qəbuledilənlik: səhiyyə mütəxəssislərinin və pasiyentlərin baxışı

Müxtəlif tədqiqatlar həm səhiyyə mütəxəssislərinin, həm də pasiyentlərin PGT-M barədə məlumatlılığının məhdud olduğunu göstərib. Məsələn, 2012-ci ildə aparılmış meta-analiz KYS olan şəxslərin yalnız 35%-inin PGT-M haqqında məlumatlı olduğunu göstərib. Həmçinin məlumatlılığı daha yüksək olanlarda belə PGT-M-dən şəxsən istifadə istəyi aşağı qalır. Səbəblərə etik narahatlıqlar, xərc və tibbi prosedurların yaratdığı stress kimi amillər daxildir.

Səhiyyə mütəxəssisləri arasında da PGT-M barədə məlumat çatışmazlığı diqqət çəkir. 2010-cu ildə ginekoloq, genetik və onkoloqlardan ibarət qrupda aparılmış sorğunun nəticələri onların 68%-inin KYS zamanı PGT-M istifadəsi barədə məhdud və ya səhv məlumata malik olduğunu göstərib. Bununla yanaşı, iştirakçıların 80%-i PGT-M üzrə mütəxəssisə müraciət etmək niyyətində olduğunu bildirib. Bu da mütəxəssislərin məlumat çatışmazlığını qəbul etdiklərini, lakin pasiyentləri düzgün istiqamətləndirmək üçün çalışdıqlarını göstərir.

PGT-M-nin pasiyentlər tərəfindən qəbul göstəricisi və təsir edən amillər

PGT-M-nin qəbuledilənliyinə dair tədqiqatlar şəxslərin klinik və demoqrafik xüsusiyyətlərinə görə fərqlənir. Məsələn, erkən başlayan və yüksək penetranslı sindromlarda (Li-Fraumeni sindromu kimi) PGT-M daha çox qəbul edildiyi halda, gec başlayan və aşağı penetranslı sindromlarda (BRCA mutasiyaları kimi) qəbul göstəricisi daha aşağıdır. Həmçinin kişi pasiyentlərdə PGT-M-ni qəbul etmə göstəricisi qadınlardan yüksəkdir. Səbəblərdən biri kimi qadınların IVF prosesindəki hormon müalicələrinə dair narahatlığı göstərilir.

Sosial-mədəni və etik amillər də PGT-M-nin qəbuledilənliyinə təsir edən mühüm ünsürlərdir. Bəzi şəxslər genetik mutasiyaların gələcək nəsillərə ötürülməsinin qarşısını almağı məsuliyyət hesab edir, digərləri isə dini və ya etik səbəblərlə bu texnologiyadan çəkinirlər. Xüsusilə PGT-M hamiləliyin sonlandırılmasını tələb etməyən üsul olduğundan bir çox pasiyent tərəfindən etik və psixoloji baxımdan daha uyğun və qəbuledilən seçim sayılır.

Nəticə: KYS üçün PGT-M-nin gələcək tətbiq potensialı

Nəticə olaraq, PGT-M KYS olan şəxslər üçün mühüm reproduktiv seçim təqdim edir; lakin bu texnologiya barədə məlumatlılıq və onun qəbuledilənliyi üzrə daha çox tədqiqata ehtiyac var. Genetik testlər geniş yayıldıqca KYS diaqnozu alanların sayının artması gözlənilir. Bu, gələcəkdə daha çox pasiyentin PGT-M tələb edəcəyini göstərir. Lakin prosesin etik, psixoloji və klinik tərəflərini düzgün idarə etmək üçün çoxprofilli yanaşmalar vacibdir. Pasiyentlərin genetik məsləhət, onkoloji izləmə və psixoloji dəstək alaraq qərar prosesinə daxil edilməsi onların ən düzgün və məlumatlı qərarı verməsini təmin edəcək. Nəhayət, peşəkar təlimatların hazırlanması səhiyyə mütəxəssislərinin KYS olan pasiyentlərə reproduktiv məsləhət verməsinə kömək edəcək.