Das genetische Erbe verändern – ein Weg, erblichen Krebs aufzuhalten

Genetische Veranlagung muss nicht das Schicksal künftiger Generationen bestimmen

Erbliche Krebsprädispositionssyndrome (CPS = Cancer Predisposition Syndromes) stehen mit genetischen Mutationen in Zusammenhang, die in Familien von Generation zu Generation weitergegeben werden und das lebenslange Krebsrisiko erheblich erhöhen. Neue medizinische Technologien stellen jedoch die Vorstellung infrage, dass das genetische Erbe unausweichlich ist. Fortschrittliche Fortpflanzungstechnologien wie präimplantationsgenetische Tests (PGT) können verhindern, dass genetische Veranlagungen an künftige Generationen weitergegeben werden. Menschen mit einer erblichen Krebsmutation können dieses Schicksal heute verändern und eine gesunde Zukunft gestalten. In diesem Beitrag betrachten wir Möglichkeiten zur Kontrolle des genetischen Krebsrisikos und die entscheidende Rolle der PGT bei der Vorbeugung erblicher Krebserkrankungen.

Eine umfassende Betrachtung präimplantationsgenetischer Tests (PGT) bei Krebsprädispositionssyndromen und des öffentlichen Bewusstseins

Krebsprädispositionssyndrome (CPS) sind erbliche genetische Erkrankungen, die das lebenslange Krebsrisiko erhöhen. Sie steigern nicht nur das Krebsrisiko, sondern erschweren auch die Fortpflanzungsplanung. Für Menschen mit CPS sind sowohl die eigene Gesundheit als auch der Umgang mit genetischen Risiken für künftige Generationen von entscheidender Bedeutung. Präimplantationsgenetische Tests (PGT) bieten hierbei eine wichtige Fortpflanzungsoption: Sie erhöhen die Wahrscheinlichkeit, Kinder ohne die erbliche Krebsmutation zu bekommen. Wissen über die PGT und ihre Akzeptanz sind jedoch sowohl bei Betroffenen als auch bei Gesundheitsfachkräften weiterhin begrenzt. Auf Grundlage einer im November 2023 in Genes (Basel) veröffentlichten Studie untersuchen wir in diesem Beitrag eingehend die vorhandene Literatur zum öffentlichen Bewusstsein und zur Akzeptanz von PGT bei CPS. Dabei diskutieren wir, wie klinische, ethische, psychologische und soziokulturelle Faktoren diesen Prozess beeinflussen.

HINWEIS:

Präimplantationsgenetische Tests (PGT) sind ein Verfahren zum Nachweis genetischer Störungen in Embryonen, die durch In-vitro-Fertilisation (IVF, künstliche Befruchtung) entstanden sind. Der Test erkennt genetische Mutationen oder Chromosomenanomalien und ermöglicht die Auswahl gesunder Embryonen.

PGT-M ist eine Form der präimplantationsgenetischen Diagnostik monogener Erkrankungen, die auf einer Mutation in einem einzelnen Gen beruhen. Die meisten erblichen Krebserkrankungen beruhen auf diese Weise auf der Mutation eines einzelnen Gens. Der Test soll Embryonen mit bekannten familiären genetischen Erkrankungen erkennen, damit nicht betroffene Embryonen ausgewählt und in die Gebärmutter eingesetzt werden können.

Wie wird PGT-M durchgeführt? Die Technologie

PGT-M (präimplantationsgenetischer Test auf monogene Erkrankungen) ermöglicht die Untersuchung von Embryonen aus einer IVF-Behandlung auf genetische Erkrankungen. Das Verfahren umfasst folgende Schritte:

1. Entstehung der Embryonen: Die Eizellen der Frau werden durch eine Hormonbehandlung stimuliert, entnommen und anschließend im Labor mit den Spermien des Mannes befruchtet. Die befruchtete Eizelle, der Embryo, entwickelt sich mehrere Tage lang.

2. Biopsie: Erreicht der Embryo nach 5-6 Tagen das Blastozystenstadium, werden durch eine Biopsie einige Zellen entnommen. Dies geschieht, ohne den Embryo zu schädigen.

3. Genetische Analyse: Die entnommenen Zellen werden in ein genetisches Labor geschickt und dort auf die spezifischen Mutationen untersucht, die die monogene Erkrankung verursachen. Durch die Analyse des Erbguts werden Embryonen bestimmt, die nicht von der Erkrankung betroffen sind.

4. Transfer eines gesunden Embryos: Ein als genetisch gesund eingestufter Embryo wird in die Gebärmutter der Frau eingesetzt, und der normale Schwangerschaftsverlauf beginnt.

Diese Technologie ermöglicht es, Embryonen mit bekannten familiären genetischen Erkrankungen zu erkennen und gesunde Embryonen auszuwählen.

Krebsprädispositionssyndrome: die Bedeutung des genetischen Risikos

Krebsprädispositionssyndrome (CPS) entstehen infolge erblicher oder neu aufgetretener, sogenannter De-novo-Mutationen mit krankheitsverursachender Wirkung. Sie bewirken eine erhöhte Krebsanfälligkeit, die durch einen frühen Erkrankungsbeginn und die Entstehung mehrerer Tumoren gekennzeichnet ist. Während sporadischer Krebs auf Mutationen in somatischen Zellen beruht, hängen CPS mit erblichen genetischen Mutationen zusammen und stellen einen lebenslangen Risikofaktor dar. Zu den häufigen Merkmalen bei Menschen mit CPS gehören:

• Frühe Tumorentstehung: Beispielsweise können beim Li-Fraumeni-Syndrom Weichteilsarkome bereits im Kindesalter oder in der frühen Jugend auftreten.
• Mehrere Tumorarten: Bei Syndromen wie der Neurofibromatose können bei derselben Person mehrere Tumoren entstehen.
• Positive Familienanamnese: Die meisten CPS werden autosomal-dominant vererbt, sodass ähnliche Krebserkrankungen innerhalb einer Familie häufig sind.

Autosomal-dominante Vererbung, Zwei-Treffer-Hypothese und Krebsgene

Zwei-Treffer-Hypothese: Knudsons Zwei-Treffer-Hypothese, auch Two-Hit-Hypothese genannt, bildet die Grundlage der Krebsentstehung bei Menschen mit CPS. Nach dieser Hypothese müssen beide Allele eines Tumorsuppressorgens mutieren, damit Krebs entsteht. Bei Menschen mit CPS ist eine dieser Mutationen bereits erblich als Keimbahnmutation vorhanden. Deshalb ist die Wahrscheinlichkeit einer zweiten Mutation in somatischen Zellen sehr hoch, was das Risiko einer Tumorentstehung erhöht.

Diese beiden Konzepte können widersprüchlich erscheinen, widersprechen einander aber tatsächlich nicht. Genauer gesagt bedeutet autosomal-dominante Vererbung, dass das Erkrankungsrisiko bereits durch eine einzige mutierte Genkopie entstehen kann. Die Zwei-Treffer-Hypothese gilt dagegen insbesondere für Tumorsuppressorgene und besagt, dass beide Allele dieser Gene mutiert sein müssen, damit Krebs entsteht.

Autosomal-dominant vererbte Krebssyndrome, beispielsweise bei BRCA1/2-Mutationen, sind meist durch eine Keimbahnmutation in einer Kopie eines Tumorsuppressorgens gekennzeichnet. Nach der Zwei-Treffer-Hypothese von Knudson muss jedoch auch das zweite Allel somatisch mutieren. Eine autosomal-dominant vererbte Mutation ist somit nur der erste „Treffer“; für die Krebsentstehung ist eine zweite Mutation oder Inaktivierung erforderlich. Ein Mutationsträger hat ein hohes Erkrankungsrisiko, doch für die Krebsentstehung ist zwingend ein zweites Ereignis notwendig.

Tumorsuppressorgene und Onkogene: Die Zwei-Treffer-Hypothese gilt insbesondere für Tumorsuppressorgene und setzt die Inaktivierung beider Allele voraus. Bei Onkogenen kann dagegen bereits eine einzelne Mutation für die Krebsentstehung ausreichen. Dies zeigt, dass die Aktivierung von Onkogenen einem anderen Mechanismus folgt als die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen.

Zusammengefasst genügt die autosomal-dominante Vererbung für die Weitergabe der Erkrankung, während für die Krebsentstehung häufig eine zweite Mutation in einem Tumorsuppressorgen hinzukommen muss. Die Zwei-Treffer-Hypothese erklärt diesen Zusammenhang und hilft, die Biologie von Krebs besser zu verstehen.

Klinische Bedeutung einer CPS-Diagnose

Die Diagnose eines CPS hat verschiedene klinische Folgen. Sie ermöglicht den Zugang zu gezielten Früherkennungsprogrammen, damit Krebs frühzeitig erkannt und rasch behandelt werden kann. Bei einigen Syndromen sind auch Strategien zur Primärprävention möglich. Beispielsweise verringern bei Menschen mit einer BRCA-Mutation vorbeugende Operationen wie die prophylaktische Mastektomie, also die Entfernung der Brüste, und die Oophorektomie, die Entfernung der Eierstöcke, das Krebsrisiko erheblich. Solche Eingriffe können nicht nur Lebensdauer und Lebensqualität verbessern, sondern auch weitreichende Auswirkungen auf die Familie haben.

Da CPS überwiegend autosomal-dominant vererbt werden, beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass Betroffene die Mutation an ihre Kinder weitergeben, 50%. Genetische Tests bei Menschen mit CPS können daher auch ähnliche vorbeugende Maßnahmen für Familienangehörige ermöglichen.

Fortpflanzungsoptionen: die Bedeutung von PGT-M für Menschen mit CPS

PGT-M ist eine Form der präimplantationsgenetischen Untersuchung auf monogene Erkrankungen. Bei Menschen mit CPS ermöglicht sie, genetische Varianten in durch IVF entstandenen Embryonen nachzuweisen und nicht betroffene Embryonen auszuwählen und in die Gebärmutter einzusetzen. Indem sie belastende Prozesse wie eine invasive Pränataldiagnostik oder einen Schwangerschaftsabbruch vermeiden hilft, bietet diese Technologie eine ethisch besser vertretbare und akzeptablere Option.

Die ersten PGT-M-Fälle betrafen CPS mit hoher Penetranz wie das Li-Fraumeni-Syndrom und die Neurofibromatose 1. Bei Menschen mit diesen Syndromen bot das Verfahren eine wirksame Möglichkeit, die genetische Weitergabe zu verhindern.

Das Bewusstsein für den Einsatz von PGT-M bei CPS und die Akzeptanz des Verfahrens sind jedoch weiterhin gering. Zu den wichtigsten Ursachen gehören fehlendes klinisches Wissen, ethische Kontroversen, hohe Kosten und psychische Belastungen durch das Verfahren.

Klinische Erfolgsraten und ethische Fragen der PGT-M

Die vorhandenen wissenschaftlichen Daten zeigen, dass PGT-M bei Krebsprädispositionssyndromen ähnlich erfolgreich ist wie bei anderen genetischen Erkrankungen, also hohe Raten erfolgreicher Schwangerschaften und Lebendgeburten erreicht.

Die ethische Debatte über PGT-M bei CPS hält dennoch an. Insbesondere der späte Erkrankungsbeginn, die variable Penetranz und die Verfügbarkeit wirksamer Früherkennungs- und Behandlungsprogramme sind wichtige Faktoren, die den Einsatz von PGT-M bei diesen Erkrankungen infrage stellen.

HINWEIS:

Penetranz ist ein genetischer Begriff für die Wahrscheinlichkeit, mit der ein vererbtes Gen bei seinen Trägern eine Erkrankung hervorruft. Die Penetranz erblicher Krebsgene beschreibt, welcher Anteil der Menschen mit einer Mutation in dem betreffenden Gen im Laufe des Lebens an Krebs erkrankt. Ein erbliches Krebsgen mit hoher Penetranz führt bei einem großen Teil seiner Mutationsträger zu Krebs. Beispielsweise weisen bestimmte Untertypen von Mutationen in BRCA1 oder BRCA2 eine hohe Penetranz auf, was ein sehr hohes Krebsrisiko für die Mutationsträger bedeutet. Bei Genen mit geringer Penetranz ist die Wahrscheinlichkeit einer Krebserkrankung für die Mutationsträger dagegen niedriger.

Gegner des Einsatzes von PGT-M bei CPS sehen ethische Probleme vor allem darin, dass diese Erkrankungen häufig erst später im Leben auftreten und bei vielen CPS Überwachungs- und Behandlungsmöglichkeiten bestehen. Beispielsweise kann eine Person mit einer BRCA-Mutation im späteren Leben ein hohes Krebsrisiko haben; die Penetranz der Mutation ist jedoch variabel, und Überwachungsprogramme ermöglichen ein Risikomanagement. Bei CPS mit hoher Penetranz und Krebserkrankungen im Kindesalter, etwa dem Li-Fraumeni-Syndrom, wird PGT-M dagegen als ethisch besser vertretbar und akzeptabler angesehen.

Bewusstsein für PGT-M und ihre Akzeptanz: Perspektiven von Gesundheitsfachkräften und Betroffenen

Verschiedene Studien zeigen, dass das Wissen über PGT-M sowohl bei Gesundheitsfachkräften als auch bei Betroffenen begrenzt ist. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2012 ergab beispielsweise, dass nur 35% der Menschen mit CPS über PGT-M informiert waren. Selbst bei besser informierten Personen bleibt die Bereitschaft zur eigenen Nutzung gering. Gründe sind unter anderem ethische Bedenken, Kosten und die Belastung durch medizinische Verfahren.

Auch bei Gesundheitsfachkräften fällt fehlendes Wissen über PGT-M auf. In einer Untersuchung aus dem Jahr 2010 ergab eine Befragung von Fachleuten aus Gynäkologie, Genetik und Onkologie, dass 68% nur begrenzte oder falsche Kenntnisse über den Einsatz von PGT-M bei CPS hatten. Zugleich erklärten 80% der Befragten, eine auf PGT-M spezialisierte Fachperson hinzuziehen zu wollen. Dies zeigt, dass sie Wissenslücken erkennen und sich dennoch bemühen, ihre Patientinnen und Patienten richtig weiterzuvermitteln.

Akzeptanz von PGT-M bei Betroffenen und Einflussfaktoren

Studien zur Akzeptanz von PGT-M zeigen Unterschiede nach klinischen und demografischen Merkmalen. Bei früh beginnenden Syndromen mit hoher Penetranz, etwa dem Li-Fraumeni-Syndrom, ist die Akzeptanz größer als bei spät beginnenden Syndromen mit geringer Penetranz, beispielsweise bei BRCA-Mutationen. Außerdem akzeptieren männliche Patienten PGT-M häufiger als weibliche. Als möglicher Grund werden die Sorgen von Frauen vor den Hormonbehandlungen im Rahmen einer IVF genannt.

Auch soziokulturelle und ethische Faktoren beeinflussen die Akzeptanz von PGT-M. Manche Menschen sehen es als Verantwortung an, die Weitergabe genetischer Mutationen an künftige Generationen zu verhindern; andere lehnen die Technologie aus religiösen oder ethischen Gründen ab. Da PGT-M keinen Schwangerschaftsabbruch erfordert, betrachten viele Betroffene sie als ethisch und psychologisch geeignetere und akzeptablere Option.

Fazit: künftiges Anwendungspotenzial von PGT-M bei CPS

PGT-M bietet Menschen mit CPS somit eine wichtige Fortpflanzungsoption. Das Bewusstsein für diese Technologie und ihre Akzeptanz müssen jedoch weiter untersucht werden. Mit der zunehmenden Verbreitung genetischer Tests dürfte auch die Zahl der Menschen mit einer CPS-Diagnose steigen, sodass künftig mehr Betroffene PGT-M nachfragen werden. Für einen angemessenen Umgang mit den ethischen, psychologischen und klinischen Aspekten sind multidisziplinäre Ansätze erforderlich. Genetische Beratung, onkologische Überwachung und psychologische Unterstützung sollen die Betroffenen in die Entscheidungsprozesse einbeziehen und ihnen eine möglichst fundierte, bewusste Entscheidung ermöglichen. Die Entwicklung fachlicher Leitlinien wird Gesundheitsfachkräften schließlich helfen, Menschen mit CPS zur Fortpflanzung zu beraten.