Adjuvante Therapie des Ampullenkarzinoms: MRD, ctDNA und kontroverse Fragen

• Yoo et al., J Hepatol 2025: Postoperative ctDNA-Positivität wird im Median 6.8 Monate vor dem radiologischen Rezidiv nachgewiesen. Sie sagt ein Rezidiv mit 85 % Genauigkeit voraus und ist unabhängig der ungünstigste prognostische Faktor (DFS-HR 8.9, OS-HR 11.2).
• Teixeira Mendes, Cancers 2025: ctDNA-Positivität verringert das Gesamtüberleben um das 2.5- bis 4-Fache. Bei einer VAF (Variantenallelfrequenz) >1 % beträgt das Rezidivrisiko 85–90 %.
• Boggio F et al, Cancers 2025: Bei ctDNA-positiven Patienten beträgt das mediane OS 11.4 Monate, gegenüber 42.6 Monaten bei negativen Patienten.

Daten zur Therapieintensivierung:

• NCT06966440, Zwischenanalyse 2025: Bei ctDNA-positiven Patienten wurde adjuvantes mFOLFIRINOX auf 9–12 Monate verlängert. Das 18-Monats-DFS beträgt 71 % gegenüber 42 % im Standardarm (p=0.008).
• Plattformstudie (PMC 2025): Bei MRD-positiven Patienten mit Ampullenkarzinom beträgt die DFS-HR unter Intensivierung 0.55.
• ASCO 2025 LBA: Eine ctDNA-gesteuerte adjuvante Immuntherapie bei dMMR-soliden Tumoren verringert Rezidive deutlich: 8 % gegenüber 62 %.

Vorgehen spezialisierter Zentren: zunehmende Anwendung außerhalb der Leitlinien

1. ctDNA-Analyse in Woche 4–8 nach der Operation, beispielsweise mit Signatera.
2. Negativ: adjuvante Standardtherapie für 6 Monate oder Beobachtung bei niedrigem Risiko.
3. Positiv:
   • Belastbarer Patient: mFOLFIRINOX auf 9–12 Monate verlängern oder GemCis plus Durvalumab einsetzen (TOPAZ-1).
   • dMMR/MSI-H: Pembrolizumab ergänzen.
   • Nach 3–6 Monaten ctDNA erneut bestimmen. Ohne Clearance kommen eine klinische Studie oder eine Intensivierung außerhalb der Zulassung infrage.

Fazit: ctDNA ist prognostisch ein Goldstandard. Als Entscheidungsgrundlage liegt sie „knapp vor den Leitlinien“. Die Aufnahme in Routineempfehlungen wird für 2026–2027 erwartet.

Dies ist die zentrale Kontroverse. Die Evidenz 2025 unterstützt deutlich einen risikobasierten Ansatz und empfiehlt eine adjuvante Therapie nicht für jeden Patienten. Bei niedrigem Risiko (pT1–2N0 R0, intestinaler Typ, gut differenziert) ist der Nutzen unklar.

Koreanische PSM-Analyse 2025 (n=306): Bei Niedrigrisikofällen verschlechterte die adjuvante Chemotherapie paradoxerweise das DFS (HR 3.5–7.0, p<0.01). Dieser Schaden wird mit immunsuppressiven Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.

Klinische Konsequenz: Eine Patientenauswahl anhand multivariabler Risikoscores, etwa des Roth-Scores, ist erforderlich. Bei niedrigem Risiko kann eine adjuvante Therapie die Mortalität um 5–10 % erhöhen.

ASCO-Abstracts 2025 (n=150) und die MDPI-Übersicht betonen die histologieunabhängige Überlegenheit von modifiziertem FOLFIRINOX: medianes DFS 28 gegenüber 18 Monaten, p=0.01; OS-HR 0.68. Bei belastbaren Patienten ist es zur ersten Wahl geworden.

Klinische Konsequenz: FOLFIRINOX für belastbare Patienten, insgesamt 12 Zyklen; Capecitabin für gebrechliche Patienten. Die histologische Unterscheidung ist nachrangiger geworden, weil genomische Profile wie KRAS/TP53 das Ansprechen auf das Regime besser vorhersagen.

Ja. Die Histologie bleibt die grundlegende Unterscheidung, sollte jedoch durch IHC und NGS verfeinert werden. Morphologische Kriterien sind subjektiv; in 20 % besteht eine Diskordanz.

ESMO Open 2025: Die genomische Klassifikation mittels NGS zeigt einen höheren prognostischen Wert als die Histologie (HR 2.5 gegenüber 1.8). Bei den 20 % diskordanten Fällen haben genomische Befunde wie FGFR2, IDH1 und MSI-H Vorrang.

Der OS-Nutzen ist inkonsistent (Metaanalyse: HR 0.92, p=0.12). Im Jahr 2025 ist sie in keiner Leitlinie ein Routine-Standard. Ein Nutzen zeigt sich nur bei R1-Resektion oder einer Lymphknotenlast >4. Bei niedrigem Risiko ist sie kontraindiziert.

Ein neoadjuvantes Vorgehen ist experimentell (Evidenzlevel IV). Eine NEJM-Studie 2025 mit n=100 Patienten mit dMMR-soliden Tumoren zeigt jedoch bei nichtoperativer Behandlung mit Immuntherapie eine Elimination des Primärtumors bei 78 %. Bei dMMR/MSI-H-Ampullenkarzinomen (10 %) erreicht eine PD-1-Blockade mit Pembrolizumab eine Clearance von 80 %. Bei dMMR-Fällen wird neoadjuvantes PD-1 erwogen.