Tratamentul adjuvant al cancerului ampulei Vater: MRD-ctDNA și aspecte controversate

• Yoo și col., J Hepatol 2025: Pozitivitatea ctDNA postoperator este detectată, înaintea recidivei radiologice, cu o mediană de 6.8 luni . Anticipează recidiva cu o precizie de 85%. Este factorul prognostic independent cel mai nefavorabil (DFS HR 8.9, OS HR 11.2).
• Teixeira Mendes, Cancers 2025: Pozitivitatea ctDNA reduce supraviețuirea globală de 2.5-4 ori. Dacă VAF (frecvența alelei variante) >1%, riscul de recidivă este 85-90%.
• Boggio F et al., Cancers 2025: La pacienții ctDNA-pozitivi, OS mediană este 11.4 luni, față de 42.6 luni la cei negativi.

Date privind intensificarea tratamentului:

• NCT06966440 (analiză intermediară 2025): La pacienții ctDNA-pozitivi, mFOLFIRINOX adjuvant a fost prelungit la 9-12 luni. DFS la 18 luni: 71% față de 42% în brațul standard (p=0.008).
• Studiu platformă (PMC 2025): La pacienții cu cancer ampular MRD-pozitivi, intensificarea a avut DFS HR 0.55.
• ASCO 2025 LBA: Imunoterapia adjuvantă ghidată de ctDNA (tumori solide dMMR) reduce dramatic recidiva (8% față de 62%).

Abordarea centrelor avansate (abordare în extindere în afara ghidurilor):

1. Analiza ctDNA în săptămânile 4-8 după operație (Signatera etc.).
2. Negativ: tratament adjuvant standard (6 luni) sau supraveghere în risc scăzut.
3. Pozitiv:
   • Pacient apt: prelungiți mFOLFIRINOX la 9-12 luni sau GemCis + durvalumab (TOPAZ-1).
   • dMMR/MSI-H: adăugați pembrolizumab.
   • Repetați ctDNA la 3-6 luni: fără clearance, studiu clinic sau intensificare în afara indicației autorizate.

Concluzie: ctDNA este standardul de referință din punct de vedere prognostic. Ca instrument decizional se află „imediat înaintea ghidurilor”. Se așteaptă includerea în recomandările de rutină în 2026-2027.

Aceasta este dezbaterea fundamentală. Dovezile din 2025 susțin puternic abordarea bazată pe risc și nu recomandă tratament adjuvant pentru fiecare pacient. La pacienții cu risc scăzut (pT1-2N0 R0, tip intestinal, bine diferențiat), beneficiul este incert.

PSM Coreea 2025 (n=306): Chimioterapia adjuvantă a înrăutățit paradoxal DFS în cazurile cu risc scăzut (HR 3.5-7.0, p<0.01). Acest efect dăunător este asociat reacțiilor adverse imunosupresoare.

Implicație clinică: Selectarea pacienților prin scoruri multivariate de risc (de exemplu scorul Roth) este obligatorie. În risc scăzut, tratamentul adjuvant poate crește mortalitatea cu 5-10%.

Rezumatele ASCO 2025 (n=150) și sinteza MDPI subliniază superioritatea FOLFIRINOX modificat independent de histologie (DFS mediană 28 față de 18 luni, p=0.01; OS HR 0.68). A devenit prima opțiune la pacienții apți.

Implicație clinică: FOLFIRINOX la pacienții apți (12 cicluri); capecitabină la cei fragili. Distincția histologică a devenit secundară, deoarece profilarea genomică (KRAS/TP53) anticipează mai bine răspunsul la schemă.

Da, histologia rămâne criteriul principal de diferențiere, dar trebuie rafinată prin IHC și NGS. Criteriile morfologice sunt subiective și există o neconcordanță de 20%.

ESMO Open 2025: Arată că clasificarea genomică (NGS) are valoare prognostică superioară histologiei (HR 2.5 față de 1.8). În cele 20% de cazuri neconcordante, datele genomice (FGFR2, IDH1, MSI-H) au prioritate.

Beneficiul OS este neuniform (metaanaliză HR 0.92, p=0.12). În 2025 nu este standard de rutină în niciun ghid. Beneficiul este evident doar pentru rezecția R1 sau încărcătura ganglionară >4. Este contraindicată în risc scăzut.

Abordarea neoadjuvantă este experimentală (nivel IV). Totuși, studiul NEJM din 2025 (n=100 de tumori solide dMMR) arată o eliminare a tumorii primare de 78% prin imunoterapie, în managementul fără operație. În cancerele ampulare dMMR/MSI-H (10%), blocada PD-1 (pembrolizumab) atinge un clearance de 80%. În cazurile dMMR se ia în considerare tratamentul neoadjuvant anti-PD-1.