Brustkrebsrezidive vorhersehen: Ultrasensitive ctDNA- und MRD-Analyse

Minimale Resterkrankung (MRD) und ultrasensitive Messung

Eine minimale Resterkrankung (MRD) besteht aus mikroskopischen Zellverbänden, die nach Operation und systemischer Behandlung im Körper verbleiben, durch Bildgebung nicht nachweisbar sind, aber die eigentliche Ursache eines Rückfalls darstellen. PREDICT-DNA nutzte eine Technologie, die die von diesen Zellen ins Blut abgegebenen Spuren (ctDNA) mit einer Empfindlichkeit von weniger als 100 Molekülen pro 1 Million (<100 ppm) erkennen kann.

Reicht ein pathologisches Komplettansprechen (pCR) allein aus?

Eines der wichtigsten Studienergebnisse betrifft den Zusammenhang zwischen dem ctDNA-Status am Ende der präoperativen Therapie (Zeitpunkt T1) und pCR. Die Ergebnisse zeigen, dass eine Flüssigbiopsie allein noch nicht ausreicht, um eine Operation „abzusagen“, für das „Risikomanagement“ jedoch makellos ist.

*Eine negative ctDNA sagt ein pathologisches Komplettansprechen nicht mit 100% Sicherheit voraus und kann die Operation daher noch nicht ersetzen.

Eine eindrucksvolle Realität: Positive ctDNA nach der Operation

Bei der Nachbeobachtung bis zum 12. Monat nach der Operation (T2*) führte der ctDNA-Status zu einer statistischen „Kluft“ bei der Vorhersage eines Rezidivs. Besonders beim triple-negativen Brustkrebs stießen diese Daten in der Onkologie auf große Resonanz.

Beim triple-negativen Brustkrebs erlitten alle Patienten mit nach der Operation im Blut nachweisbarer ctDNA während der Nachbeobachtung ein Rezidiv. Bei Patienten ohne nachweisbare ctDNA im Blut blieben dagegen 94% nach 5 Jahren weiterhin krankheitsfrei. Dies zeigt, dass der ctDNA-Test nicht nur als „Biomarker“, sondern beinahe als „Diagnoseinstrument“ funktioniert.

Zusammengefasst:

1. 0% Fehler bei „positiven“ Ergebnissen: Fällt der Test nach Operation und adjuvanter Therapie „positiv“ aus (Krebsrisiko vorhanden), liefert er in 100% der Fälle ein korrektes Ergebnis: Tatsächlich kam es bei allen positiv getesteten Patienten mit mindestens 3 Jahren Nachbeobachtung ausnahmslos zu einem Krebsrezidiv.
2. Fehlermöglichkeit bei „negativen“ Ergebnissen: Auch ein „negativer“ (unauffälliger) Test nach der Operation bedeutet nicht null Fehler: Obwohl 94% der Patienten 5 Jahre krankheitsfrei blieben, kehrte der Krebs bei den übrigen 6% zurück.
3. Versagen bei der Bewertung der präoperativen Therapie (NAT): Der Test war unzureichend, um nach der präoperativen Therapie verbleibende Krebszellen vorherzusagen, und lieferte bei 40% der Patienten mit vorhandenem Tumor fälschlich ein „negatives“ Ergebnis.
4. Für den klinischen Einsatz noch zu früh: Obwohl der Test das Rezidivrisiko äußerst erfolgreich vorhersagt, ist er nicht völlig makellos. Da er nicht zu 100% fehlerfrei ist, insbesondere wegen falsch-negativer Ergebnisse, könnten Patienten notwendige Behandlungen vorenthalten werden. Für den routinemäßigen klinischen Einsatz kann deshalb eine FDA-Zulassung oder die Aufnahme in international anerkannte Leitlinien wie die NCCN-Leitlinien abgewartet werden. ctDNA kann also prognostisch sein; dass sie ein die Behandlung bestimmendes prädiktives Instrument ist, wurde jedoch noch nicht eindeutig bewiesen.

Präzise Therapie: Eskalation und Deeskalation

Diese Erkenntnisse eröffnen zwei entscheidende Strategien bei der Brustkrebsbehandlung:

• Therapiedeeskalation: Bei Patienten mit dauerhaft negativer ctDNA könnte es trotz non-pCR möglich sein, die Dosen toxischer adjuvanter Therapien zu verringern oder ganz auf sie zu verzichten.
• Therapieeskalation: Bei „Hochrisikopatienten“ mit nach der Operation positiver ctDNA könnten aggressivere oder neue zielgerichtete Therapien schon vor einem klinischen Rezidiv im Rahmen von Studien zum molekularen Rückfall eingesetzt werden.