Das lebende Gehirn in der Petrischale – Neuronen aus Zellkultur haben gelernt zu lernen

Die Kernaussage: Kultivierte Neuronen erzeugen eine Sinuswelle

Zu den außergewöhnlichsten Fähigkeiten eines lebenden Gehirns gehört, aus scheinbar chaotischer neuronaler Aktivität sinnvolle, koordinierte Muskelbewegungen zu erzeugen. Der Korbwurf eines Basketballspielers, die präzisen Fingerbewegungen eines Pianisten auf den Tasten oder die Sprachlaute eines Kindes – all dies sind geordnete zeitliche Muster, die aus der chaotischen spontanen Aktivität von Milliarden Neuronen entstehen. Doch wie erfolgt diese Umwandlung? Und eine vielleicht noch interessantere Frage: Lässt sich eine ähnliche Umwandlung nachahmen, indem man nur wenige Hundert Neuronen auf einem Chip wachsen lässt?

Die Antwort dieser Studie ist eindeutig: Ja, das ist möglich. Das japanische Forschungsteam verband kultivierte Neuronen aus der Großhirnrinde von Ratten mit hochdichten Mikroelektrodenarrays (HD-MEA – high-density microelectrode arrays) und baute ein System mit geschlossener Rückkopplung in Echtzeit auf. Das Ergebnis: Lebende neuronale Netze passten sich an ein externes „Lehrsignal“ an und lernten, Sinuswellen mit Perioden von 4–30 Sekunden, Dreiecks- und Rechteckwellen und sogar den dreidimensionalen chaotischen Lorenz-Attraktor zu erzeugen.

Was ist Reservoir Computing? Wie entsteht aus Chaos Ordnung?

Um diese Studie zu verstehen, muss man ein Konzept des maschinellen Lernens kennenlernen: Reservoir Computing (reservoir computing). Die Grundidee lautet: Die vorübergehende Dynamik eines komplexen, hochdimensionalen, nichtlinearen Systems, des Reservoirs, wird als „fertige Rechenressource“ genutzt. Statt die komplexe Aktivität im Reservoir verändern zu wollen, trainiert man nur einen einfachen linearen Decoder (linear decoder), der den Ausgang ausliest. In künstlichen neuronalen Netzen reduziert dieser Ansatz den Trainingsaufwand drastisch und liefert beeindruckende Ergebnisse bei Aufgaben wie der Verarbeitung von Zeitreihen.

Das Säugetiergehirn ist die Inspirationsquelle für Reservoir Computing. Doch die Nutzung lebender neuronaler Netze als physische Reservoirs blieb lange begrenzt, weil in vitro (außerhalb des Glases, also unter Laborbedingungen) kultivierte Neuronen gewöhnlich übermäßig synchronisierte Burst-Aktivität zeigen. Alle Neuronen feuern gleichzeitig – das genaue Gegenteil der „reichhaltigen, vielfältigen Dynamik“, die ein Reservoir benötigt.

Übermäßige Synchronisation aufbrechen: ein mikrofluidisches Kunstwerk

Die Methode, mit der das Team dieses Problem überwand, ist aus technischer Sicht ausgesprochen elegant: eine modulare Netzwerkarchitektur mit mikrofluidischen (microfluidic) Geräten aufbauen. Auf die Elektrodenoberfläche wurde ein mikrofluidischer Film aus Polydimethylsiloxan (PDMS – polydimethylsiloxane) gelegt. Dieser Film begrenzt die Neuronen auf quadratische Kammern von 100×100 Mikrometern; Verbindungen zwischen den Kammern entstehen ausschließlich über dünne Mikrokanäle mit einer Breite von ~5 Mikrometern.

Das Team entwickelte zwei unterschiedliche mikrofluidische Designs:

Als dritte Gruppe, die Kontrollgruppe, wurden homogene Neuronenkulturen eingesetzt, die ohne mikrofluidischen Film gewachsen waren. Die Ergebnisse zeigten einen auffälligen Unterschied. Homogene Kulturen wiesen das erwartete Muster übermäßig synchronisierter Bursts auf: Die mittlere Korrelation zwischen den Elektroden betrug 0,45 ± 0,04. Bei den Gitter- und hierarchischen Designs sank diese Korrelation jedoch drastisch auf jeweils 0,11 ± 0,01 und 0,12 ± 0,03. Diese Netze befanden sich also nicht mehr in übermäßiger Synchronisation, sondern zeigten eine wesentlich reichhaltigere und vielfältigere Dynamik.

Wie wurden die Neuronen „unterrichtet“? Der FORCE-Algorithmus

Damit die Neuronen „lernen“, das gewünschte Muster zu erzeugen, verwendete das Team den FORCE -Algorithmus (First-Order Reduced and Controlled Error – reduzierter und kontrollierter Fehler erster Ordnung). Seine Grundlogik lässt sich so zusammenfassen: Bei jedem Zeitschritt berechnet das System die Differenz zwischen dem von den Neuronen erzeugten Ausgang und dem Zielsignal und aktualisiert fortlaufend die Decodergewichte, um diese Differenz zu minimieren. Gleichzeitig sendet es eine Rückkopplungsstimulation an die Neuronen und lenkt dadurch die Aktivität des Netzes zum Ziel.

Anfangs zeigten die Neuronen spontane, unregelmäßige Aktivität. Mit dem Beginn des FORCE-Lernens schwankten die Decodergewichte rasch; diese Schwankungen veranlassten die Neuronen des Netzes, zu einem periodischen Feuermuster überzugehen, das dem Zielsignal entsprach, beispielsweise einer Sinuswelle mit einer Dauer von 30 Sekunden. Mit der Zeit nahmen die Gewichtsschwankungen ab, und das System erreichte eine stabile Matrixkonfiguration, die die Zielfunktion erzeugen konnte. Noch bemerkenswerter: Selbst nach dem Abschalten des Lernens konnte das System die Schwingungsaktivität eigenständig fortsetzen.

Wie die Grafik zeigt, wiesen mikrofluidisch geformte Netze – insbesondere das Gitterdesign – bei allen Sinuswellenperioden geringere Fehler auf als homogene Kulturen und sogar als die zellfreie Kontrollbedingung. Ein bemerkenswerter Befund: Bei der schnellen Sinuswelle mit einer Periode von 4 Sekunden versagten homogene Kulturen so stark, dass sie von der zellfreien Kontrolle nicht zu unterscheiden waren – die vorhandenen Neuronen verhielten sich also, als wären sie gar nicht vorhanden. Gitternetze lagen dagegen bei allen Perioden konsequent vorn.

Was wurde gelernt? Sinus, Dreieck, Rechteck und chaotischer Attraktor

Die praktische Stärke der Studie liegt darin, dass dieselbe Kultur für unterschiedliche Zielsignale erneut trainiert werden kann. Dasselbe neuronale Netz konnte nacheinander folgende Aufgaben lernen:

„Lernen“ die Neuronen wirklich? Oder reagieren sie lediglich?

Die vielleicht philosophischste Frage dieser Studie lautet: Findet bei diesen lebenden Neuronen tatsächlich Lernen statt, oder sind sie nur ein Bestandteil einer von einem externen Computer gesteuerten Rückkopplungsschleife? Die Antwort umfasst teilweise beide Möglichkeiten.

Technisch erfolgt der Lernprozess in zwei Stufen. Erstens aktualisiert ein externer Algorithmus, FORCE, kontinuierlich die Decodergewichte. Zweitens – und interessanter – reorganisiert sich die interne Dynamik des neuronalen Netzes gemeinsam mit dieser Rückkopplung. Die Studie zeigte, dass die neuronale Aktivität bei aktivierter Rückkopplung von einem unregelmäßigen Zustand mit hoher Varianz zu stärker strukturierten, niedrigdimensionalen Dynamiken überging. In diesem strukturierten Zustand wechselten die Neuronen stabil zwischen zwei Attraktorzuständen (attractor) , die den positiven und negativen Spitzen der Sinuswelle entsprachen. Das ist eine Miniaturnachbildung des Prozesses, der vermutlich im lebenden Gehirn bei der Erzeugung tatsächlicher motorischer Befehle abläuft.

Nicht alles läuft reibungslos: Einschränkungen und offene Probleme

Die Forschenden benannten verschiedene Einschränkungen ihrer Arbeit transparent. Diese Offenheit stärkt die wissenschaftliche Qualität der Ergebnisse:

Welche Zukunftsperspektiven hat diese Technologie?

Im Schlussteil weisen die Autoren auf mehrere spannende Anwendungsbereiche hin:

Aus onkologischer und neuroonkologischer Sicht gehört der Einsatz von Neuronen, die aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC – induced pluripotent stem cell) gewonnen werden, in ähnlichen Systemen zu den interessantesten Möglichkeiten. Dies bedeutet eine Plattform, die Tierversuche ersetzen könnte. Darüber hinaus könnten Neuronenproben von Menschen mit Hirntumoren personalisierte Tests des Ansprechens auf Arzneimittel und die Entwicklung von Neuroprothesen ermöglichen.

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