Mit Mutationen trainiertes großes Sprachmodell prägt Krebsprognose und Behandlung

Zu den eindrücklichsten Entwicklungen der künstlichen Intelligenz zählt der Aufstieg von Modellen mit außergewöhnlicher Fähigkeit, menschliche Sprache zu verstehen und zu erzeugen: große Sprachmodelle(LLM – Large Language Models). Besonders am Beispiel von ChatGPT und seiner Modellreihe zeigte sich, dass diese Modelle neben geschriebenen Texten auch komplexe wissenschaftliche Konzepte und sogar biologische Systeme interpretieren können.

Dank ihrer Architektur mit Milliarden Parametern können LLMs neben natürlicher Sprache auch biomedizinische Daten wie DNA-Sequenzen, Proteinstrukturen und genetische Variationen analysieren. Dies eröffnete in datenintensiven Disziplinen, insbesondere in der Onkologie , eine grundlegend neue Ära.

Individuelle Ansätze in der Krebsbehandlung, also „Präzisionsmedizin“ , gehören zu den größten Hoffnungen der letzten Jahre. Denn der Krebs jedes Patienten besitzt eine eigene genetische Signatur , die das Therapieansprechen wesentlich bestimmt.

Mit moderner Sequenzierung (NGS) lassen sich somatische Tumormutationen nachweisen. Ihre vollständige klinische Einordnung bleibt jedoch schwierig. Während nur begrenzt viele therapeutisch angreifbare Mutationen bekannt sind, bleiben zahlreiche Varianten „von unbekannter Bedeutung“ .

Genau hier können LLMs neben natürlicher Sprache auch die molekulare Sprache des Krebses erlernenund damit möglicherweise Krankheitsverläufe vorhersagen sowie geeignete Behandlungen vorschlagen. Dieser Ansatz könnte die Zukunft der modernen Onkologie neu gestalten.

Auf der Spezialkonferenz zu künstlicher Intelligenz und maschinellem Lernen der American Association for Cancer Research (AACR)stellten Dr. John-William Sidhom und sein Team eine wegweisende Studie vor. Sie berichteten über die Entwicklung von Modellen, die verstehen können, wie individuelle somatische Mutationen Krankheitsverlauf und Therapieansprechen beeinflussen: große Sprachmodelle .

Nach Dr. Sidhom könnten die Modelle durch Erlernen der eigenen „Sprache“ des Krebses Tumoren diagnostizieren, die Prognose vorhersagen und für jeden Patienten geeignete Behandlungsschemata empfehlen.

Aktuelle NGS-Berichte können Informationslücken enthalten, weil das Wissen über therapeutisch angreifbare Genommutationen begrenzt ist. Viele Mutationen werden als „Variante unbekannter Bedeutung“ klassifiziert.

Zudem können Patienten mit denselben genomischen Treibern unterschiedlich ansprechen, obwohl die zielgerichtete Therapie denselben einzelnen Treiber angreift. Denn jede Erkrankung kann weitere potenzielle Treiber enthalten. Dr. Sidhomerklärt, dass sein Team genau diese Lücke in der Präzisionsmedizin schließen möchte.

Dr. Sidhom untersuchte die Möglichkeit, anhand von Mutationen und Informationen eines NGS-Berichts die Prognose abzuleiten und systemische Therapieentscheidungen anzuleiten, mithilfe eines großen Sprachmodells . Das Modell wurde darauf trainiert, die Bedeutung unterschiedlicher krebsbezogener Mutationen und ihr mögliches Zusammenwirken zu lernen.

Derzeit in der Krebsforschung eingesetzte LLMs werden meist auf dem Referenzgenom trainiert. Ihre klinische Validität ist jedoch begrenzt. Dr. Sidhomempfiehlt, die Modelle anhand von Katalogen somatischer Mutationen, krebsspezifischen Veränderungen und klinischen Ergebnisdaten zu trainieren, also anhand eines „Mutanoms“.

Das Modell wurde mit einer die Referenz und Veränderung jeder Mutation berücksichtigenden dualen Aufmerksamkeitsarchitektur erstellt. So kann es sowohl die Reihenfolge genetischer Sequenzen als auch die individuelle Bedeutung jeder Mutation verstehen. Durch Maskieren veränderter Sequenzen ließen die Forschenden das Modell zudem „Wortschatz und Syntax genetischer Mutationen“ und damit gewissermaßen Regeln der Metagenese lernen.

„Dieser duale Aufmerksamkeitsmechanismus bietet einen sehr gut interpretierbaren Rahmen, um die komplexen Wechselwirkungen zu verstehen, die Krebs bei verschiedenen Patienten antreiben“, sagt Dr. Sidhom.

Dr. Sidhom und sein Team trainierten das Modell zunächst anhand von 10.224 Patienten und 33 Krebsartenmit mehr als 3 Millionen somatischen Varianten aus The Cancer Genome Atlas (TCGA) .

Anschließend wurde ein Datensatz von 805 AML-Patienten aus BeatAML2 verwendet, um Zusammenhänge zwischen genomischen Repräsentationen dieser Patienten und dem Ansprechen auf Immuntherapien zu verstehen. Zur Vorhersage des Ansprechens auf einzelne Therapien wurde Multi-Instance-Learning (Lernen aus mehreren Instanzen) eingesetzt.

Das Modell prognostizierte in krebsspezifischen TCGA-Patientenkohorten den Verlauf anhand unüberwachter Lernverfahren wie k-Means-Clustering . Diese Cluster wurden anschließend für Analysen nach Kaplan-Meier genutzt.

Die erlernten Muster ermöglichten für jede Krebsart die Darstellung globaler Aufmerksamkeitsmuster und möglicher Kausalketten . Bei Darmkrebs zeigte sich beispielsweise eine hohe Abhängigkeit von Mutationen in APC .

Das Modell bildete zudem das klassische Vogelstein-Modell des kolorektalen Karzinoms, also die Reihenfolge TP53 → KRAS → APC, anhand seiner Aufmerksamkeitsgewichte ab und belegte damit seine biologische Validität.

Cabozantinibwird bei akuter myeloischer Leukämie noch nicht breit eingesetzt; das Modell versuchte dennoch, das Ansprechen auf diesen Wirkstoff vorherzusagen.

Kanonische Korrelation: 0.3052 (P < 0.001)
AUC (Fläche unter der Kurve): 0.70 sowohl für Resistenz als auch Empfindlichkeit.

„Wir hoffen, dass sich diese Leistung mit mehr Daten und leistungsfähigeren Modellen verbessert“, sagt Dr. Sidhom.

Diese Studie verdeutlicht das transformative Potenzial künstlicher Intelligenz in der Onkologie . Große Sprachmodelle können neben Texten auch genetische Daten analysieren und Ärzte bei wichtigen Entscheidungen wie Prognoseabschätzung und Therapiewahl stark unterstützen.

Diese neue Generation von Werkzeugen kann die Präzisionsmedizin voranbringen und helfen, wirksamere, individuell auf jeden Patienten zugeschnittene Therapiestrategien zu entwickeln.

Mit mehr Daten und weiterentwickelten Modellen könnte diese Technologie künftig eine digitale Revolution im Kampf gegen Krebs ermöglichen.