عامل الحليب لبيتنر (1936): كيف انتقل ورم الثدي لدى الفئران عبر الحليب وكيف اكتُشف فيروس MMTV
في هذا المقال
العامل في الحليب: جون بيتنر وأورام الثدي لدى الفئران
تُرك في نهاية اليوم 107 سؤال مفتوح: هل يمكن أن يلتقي هرمون اليوم 105 وفيروس اليوم 106 في حليب فأرة واحدة؟ بدأ الجواب في مختبر على ساحل ولاية مين، مع صغار فئران جرى تبديلها بين الأمهات. في عام 1936 اقترح جون بيتنر في مقالة من صفحة واحدة أن الاستعداد لأورام الثدي قد لا ينتقل بالجينات التي يولد بها الحيوان فحسب، بل أيضًا عبر الإرضاع. نتتبع أولًا أثر «عامل الحليب» هذا، ثم نرى كيف يعمل مع الهرمونات والجينات. وفي الختام نقول ما الذي لا تعنيه هذه النتيجة بالنسبة إلى الإنسان.
الأم أم الوراثة؟
تخيّلوا صغير فأر وُلد للتو، عمره ساعات قليلة، عيناه ما زالتا مغمضتين، وردي اللون بلا شعر. يُنقل من قفص إلى قفص آخر، إلى أم مختلفة تمامًا. بالنسبة إلى مراقب من الخارج هي حركة لا شأن لها. لكنها كانت ستزعزع الفرضية السائدة آنذاك عن أصل المرض. والتجربة التي في صلب هذا النص تقوم على حركة هادئة كهذه.
في مختبر جاكسون في بار هاربر كانت الفئران من سلالات حُفظت نقية عبر الأجيال بتزاوج الإخوة والأخوات. في بعض السلالات كانت معظم الإناث تصاب بأورام الثدي مع التقدم في العمر، وفي أخرى كانت نادرة. كان الفرق واضحًا، ووفق رواية ثانوية اعتبر أغلب الباحثين أنه وراثي: كان الجميع يريدون دراسة الجينات.
أربكت تجارب التهجين هذه الصورة. أفاد كلارنس ليتل، المدير المؤسس للمختبر، في مجلة Science بتاريخ 17 نوفمبر 1933 عن تأثير خارج الصبغيات؛ وفي أمستردام وصف كورتيفيغ في السنوات نفسها عاملًا مشابهًا. ونشر موراي وليتل عام 1935 نتائج التهجينات التبادلية. وبحسب مراجعة تاريخية، كان مصير الأبناء يتوقف على سلالة الأم أكثر مما يتوقف على سلالة الأب، وكان وزن العامل خارج الصبغيات ستة أضعاف وزن العامل الصبغي. وكان تأثير الأم يصل بطريقين: عبر البويضة، أو بعد الولادة عبر شيء ينتقل من جسدها إلى الصغار. الطريق الثاني هو ما اختبره بيتنر.
أخذ الصغار من أمهاتهم
أخذ بيتنر صغار سلالة ذات معدل سرطان مرتفع جدًا من أمهاتها وجعل إناث سلالة يندر فيها سرطان الثدي ترضعها. وفعل العكس أيضًا. كانت النتيجة في الاتجاهين أوضح من أن تفسّرها الوراثة وحدها: صغار السلالة عالية الخطر التي أرضعتها أمهات منخفضات الخطر بقيت محمية إلى حد كبير في البلوغ؛ وصغار السلالة منخفضة الخطر التي أرضعتها أمهات عاليات الخطر أصيبت بأورام كثيرة. كانت المقالة صفحة واحدة في المجلد 84 من Science (الصفحة 162)، وكان عنوانها حذرًا: «بعض التأثيرات الممكنة للإرضاع». وسمّى بيتنر العامل في الحليب «عامل الحليب» (milk factor).
وبحسب ملخص إحدى أعماله اللاحقة، كانت الأرقام لافتة. عندما سُلّمت صغار السلالة A عالية الخطر إلى أم منخفضة الخطر خلال أول 24 ساعة بعد الولادة، انخفض تكرار الأورام من 90 بالمئة إلى 8 بالمئة. وعندما سُلّمت لاحقًا بقي نحو 87 بالمئة. كان التوقيت مهمًا: كان العامل يُكتسب في بداية الحياة، أثناء الإرضاع. وكان تغيير القفص قادرًا على أن يقود مجموعتين من الفئران بجينات متطابقة إلى مصيرين مختلفين.
ما هو عامل الحليب؟ —
«خارج الصبغيات» تعني «خارج الجينات». لم ينتقل العامل مع البويضة والحيوان المنوي، بل مع حليب الأم. ومع ذلك بقيت الجينات مهمة: فالحليب نفسه لم يُحدث تقريبًا أي أورام في سلالة غير مستعدة. وهكذا نشأ ثلاثي: جينات السلالة، والبيئة الهرمونية، وعامل الحليب.
حلقة الهرمون هنا أيضًا. في عمل لاحق ظنّ بيتنر أن تأثير الحليب قد يكون لازمًا حتى للأورام التي يحدثها الإستروجين. هذا لا ينقض نتيجة لاكاساني في اليوم 105؛ بل يبيّن فقط إلى أي حد قد تكون خلفية سلالة الفأر حاسمة في تفسير النتيجة. إذن جواب سؤال اليوم 107 هو: كان بإمكان الهرمون والجين وعامل الحليب أن يلتقوا في فأرة واحدة. والبحث عن «سبب» واحد كان يعني النظر إلى ساق واحدة فقط من هذا الثلاثي. هكذا يقتنص العلم المتغيّر الخفي وراء النتيجة.
إلى أن نال العامل اسمًا
ما هو العامل؟ بحسب أحد المصادر كان أندرفونت عام 1945 أول من اقترح أنه قد يكون فيروسًا. وفي عام 1947 استخدم مولبوك الكلمة نفسها مع علامة استفهام في تقرير سنوي. وجاء أول أثر مرئي عام 1948. فحص بورتر وطومسون تحت المجهر الإلكتروني خلايا ظهارية مستزرعة من أورام ثدي لفئران السلالة C3H، وهي سلالة عالية تكرار الأورام. في ثلاثة من ستة أورام رأيا جسيمًا كرويًا مرتبطًا بالخلايا: مركز كثيف نحو 75 ملّيميكرون، والجسيم كله 130 في المتوسط. كان المؤلفان حذرين: النتائج «متوافقة» مع الرأي القائل إن الجسيمات تمثل عامل الحليب. كان ذلك توافقًا لا إثباتًا؛ وكان لا بد من اختبار النتائج في أنسجة خالية من العامل.
كانت العشرون سنة التالية سنوات تسمية وفرز. بين 1962 و1969 فصل بنتفلزن هذه الفيروسات إلى MTV-S (فيروس بيتنر) وMTV-L وMTV-P (فيروس مولبوك). وفي 1969 بيّن أن الفيروس المعدي يمكن أن ينتقل عبر الخلايا الجنسية أيضًا؛ أي أن الفيروس كان قادرًا على الاستقرار في دنا المضيف على هيئة نسخة تُسمى «بروفيروس» والانتقال من جيل إلى جيل. وهكذا نال سؤال الثلاثينيات «جينات أم حليب؟» جواب «كلاهما»: الفيروس نفسه يمكن أن ينتقل مع الحليب وأن يورَّث أيضًا. وفي أوائل السبعينيات أتاح اكتشاف إنزيم النسخ العكسي تصنيف العامل ضمن الفيروسات القهقرية. اليوم يسمى فيروس ورم الثدي لدى الفأر، واختصارًا MMTV.
الصغار يغيّرون الأم. تجربة الإرضاع المتقاطع لبيتنر: أورام قليلة حين نشأ صغير السلالة عالية الخطر عند أم منخفضة الخطر، وأورام كثيرة حين نشأ صغير السلالة منخفضة الخطر عند أم عالية الخطر.
حدّ: لا يُستنتج من الفأر إلى الإنسان —
أُجريت هذه التجارب على الفئران. لا يوجد دليل على أن حليب الأم ينقل سرطان الثدي. ولا تزال الدراسات التي تبحث في عينات بشرية عن متواليات شبيهة بـMMTV موضع جدل. في عام 2017 وجد فريق متوالية env شبيهة بـMMTV في 10 من 86 عينة ثدي (11.6 بالمئة). لكن النسبة في عينات سرطان الثدي (4 من 49، أي 8.2 بالمئة) كانت أدنى منها في نسيج الثدي السليم (6 من 37، أي 16.2 بالمئة)؛ ولم يكن الفرق ذا دلالة (p=0.249). ورأى المؤلفون أن جزءًا من النتائج الإيجابية يعود إلى دنا فأر في المبنى، ولم يستطيعوا تأكيد دور سببي.
والأهم أن المعطيات البشرية تقول العكس. في إعادة تحليل لـ47 دراسة من 30 بلدًا (50,302 امرأة مصابة بسرطان الثدي و96,973 في المجموعة الضابطة)، ارتبط كل 12 شهرًا من الإرضاع بخطر نسبي أقل لسرطان الثدي بنحو 4.3 بالمئة (فاصل الثقة 2.9-5.8؛ Lancet 2002). هذا انخفاض نسبي؛ أما الأثر المطلق فيتوقف على الخطر الأساسي لدى كل شخص. ونتيجة بيتنر في الفئران ليست سببًا لتجنب الإرضاع.
ما يبقى
- فكرة أن الجينات والهرمونات والفيروس قد تعمل معًا
- الإرضاع المتقاطع طريقةً لفصل الموروث عن المكتسب
- قيمة MMTV نموذجًا لورم الثدي
ما يسقط أو لم يثبت قط
- افتراض أن فروق السلالات تأتي من الجينات وحدها
- توقّع أن لسرطان الثدي سببًا واحدًا
- الزعم بأن حليب الإنسان ينقل السرطان (لم يثبت قط)
1982: حين يستقر الفيروس بجوار جين
في عام 1982 أفاد نوس وفارموس في مجلة Cell بأن كثيرًا من أورام الفأر التي يسببها MMTV تحمل دنا الفيروس مدمجًا في منطقة واحدة من جينوم المضيف. كان هذا التفصيل دليلًا كبيرًا: فالفيروس لم يكن يستقر عشوائيًا، بل بجوار جين من جينات المضيف مشترك بين الأورام، ويؤثر فيه. ببساطة: كان بإمكان الفيروس أن يهبط بجوار جين فيجعله يعمل أكثر من المعتاد. وفي السنوات التالية عُرف هذا الجين باسم Wnt1. وهكذا قاد العامل الذي بُحث عنه في الحليب عام 1936 بعد نصف قرن إلى اكتشاف جين للسرطان أيضًا: لم يكن الفيروس سببًا للورم فحسب، بل كان أيضًا قذيفة إضاءة تبيّن موضع الجين. وسنروي القصة الكاملة لعصر الجينات الورمية في أيام لاحقة من السلسلة.
ماذا يبقى اليوم من هذه القصة؟
ليس لهذه القصة صلة خاصة مؤكدة بتركيا؛ والدرس العام هو: إن قلق «هل ينتقل السرطان عبر الحليب؟» قد يتجدد في أي مجتمع. يسأل المرضى وذووهم كثيرًا: «هل هذا السرطان وراثي أم معدٍ؟» وتبيّن قصة بيتنر أيضًا لماذا لا يمكن الجواب عن هذا السؤال بنعم أو لا بسيطة: فالوراثة والهرمونات والبيئة قد تتشابك. والجواب أن دراسة على الفئران لا يمكن نقلها إلى الإنسان. وتوصيات الإرضاع لا تستند إلى تجارب الفئران، بل إلى المعطيات البشرية الواسعة أعلاه: فالإرضاع من العوامل التي تخفض خطر سرطان الثدي.
من قفص فئران إلى جين للسرطان
ما جرى التحقق منه في هذا النص وما يبقى مفتوحًا
- المرجع: Bittner JJ. Science 1936;84(2172):162 (صفحة واحدة)؛ doi:10.1126/science.84.2172.162. لم يتيسر الاطلاع على نص المقالة نفسها؛ وتفاصيل التجربة تستند إلى روايات ثانوية (ملف تاريخي للجمعية الهولندية للأحياء الدقيقة الطبية، سجلات مختبر جاكسون، مدونة علمية).
- Little 1933 وMurray-Little 1935 وKorteweg: التواريخ ونسبة «ستة أضعاف» مأخوذة من مراجعة ثانوية واحدة (NVMM)؛ ولم تُقرأ الأعمال الأصلية هنا. ولم يُتحقق من اسم كورتيفيغ الأول ومرجعه.
- من 90 إلى 8 بالمئة: من ملخص عمل بيتنر اللاحق («Further studies on active milk influence in breast cancer production in mice»). ولم يمكن التحقق من السنة والمجلد في سجل المجلة (على الأرجح Proc Soc Exp Biol Med، 1940)؛ والأرقام مذكورة «بحسب الملخص».
- «أول إشارة إلى فيروس»: التمييز بين أندرفونت 1945 ومولبوك 1947 يستند إلى مصدر واحد؛ ولذلك خُففت كلمة «أول». ولم يُستخدم ادعاء ويكيبيديا بأن كونه فيروسًا أُثبت عام 1966 لأنه لا ينسجم مع هذا التسلسل الزمني.
- Porter-Thompson: J Exp Med 1948;88(1):15. ثلاثة أورام من ستة، و75 و130 ملّيميكرون وكلمة «متوافق» من الملخص. ولم يُتحقق من رقم الصفحة الأخيرة.
- Bentvelzen 1962-69 وإنزيم النسخ العكسي: وفق مراجعة NVMM؛ يؤرخ هذا المصدر النسخ العكسي بعام 1971، والرأي الشائع نحو 1970، ولذلك كُتب «أوائل السبعينيات».
- متواليات شبيهة بـMMTV لدى الإنسان: Perzova et al., Virol J 2017 (doi:10.1186/s12985-017-0862-x). الأرقام من هذا العمل؛ ويلخّص المؤلفون النتيجة بعبارة «ربما، لكن على الأرجح لا». ويظل الموضوع محل جدل.
- الإرضاع: Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet 2002;360:187-195؛ نحو 4.3 بالمئة لكل 12 شهرًا (فاصل الثقة 2.9-5.8). ولم يُحسب الأثر المطلق هنا.
- 1982: Nusse R, Varmus HE. Cell 1982;31:99-109؛ جرى التحقق من عنوان العمل. أما تسمية الجين لاحقًا Wnt1 فلم يُتحقق منها هنا على حدة.
- بيتنر: 1904-1961؛ باحث مشارك في مختبر جاكسون، نائب المدير عام 1940، جامعة مينيسوتا عام 1943 (ويكيبيديا).
معهد السرطان لأمة: قانون المعهد الوطني للسرطان لعام 1937
كان بين فئران بيتنر وغرفة عمليات غراهام شيء مشترك: كلاهما كفّ عن أن يكون شأن عالِم فضولي وحده. ففي عام 1937 عدّ الكونغرس الأمريكي بحث السرطان شأن مؤسسة وطنية وأسّس National Cancer Institute. في اليوم 109 نسأل: لماذا اتُّخذ هذا القرار في تلك السنة بالذات، وما الذي جرى وما الذي لم يجرِ في السنوات الأولى، وماذا كان يعني أن تكون «معهد السرطان لأمة».
ملاحظة الكاتب: يربط هذا النص خيط «السبب» في السلسلة: القطران (اليوم 99) والهرمون (اليوم 105) والفيروس (اليوم 106) تلتقي هنا في حليب فأرة. ولأن تفاصيل تجربة بيتنر جاءت من مصادر ثانوية، وُسمت الأرقام «بحسب الملخص». وهذه النتائج تخص الفئران؛ ولا يمكن نقلها مباشرة إلى سرطان الثدي لدى الإنسان.
المصادر والقراءة الإضافية
- Bittner JJ. Some possible effects of nursing on the mammary gland tumor incidence in mice. Science 1936;84(2172):162.
- Bittner JJ. The milk-influence of breast tumors in mice. Science 1942;95(2470):462.
- Porter KR, Thompson HP. A particulate body associated with epithelial cells cultured from mammary carcinomas of mice of a milk-factor strain. Journal of Experimental Medicine 1948;88(1):15.
- Nusse R, Varmus HE. Many tumors induced by the mouse mammary tumor virus contain a provirus integrated in the same region of the host genome. Cell 1982;31:99-109.
- Perzova R, Abbott L, Benz P, et al. Is MMTV associated with human breast cancer? Maybe, but probably not. Virology Journal 2017; doi:10.1186/s12985-017-0862-x.
- Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries. The Lancet 2002;360:187-195.
- Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM). Thema Geschiedenis van de medische microbiologie: muizenstammen (مراجعة تاريخية، على الإنترنت).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (إطار عام للنقاش حول الفيروسات والسرطان.)
هذا النص هو اليوم 108 من سلسلة «365 يومًا من تاريخ السرطان». في عام 1936 بدّل جون بيتنر في مختبر جاكسون الصغار بين سلالات فئران عالية الخطر ومنخفضته، وبيّن أن الاستعداد لأورام الثدي قد ينتقل لا بالجينات فحسب، بل بعامل ينتقل أثناء الإرضاع. وقد عُرف هذا العامل لاحقًا بأنه فيروس ورم الثدي لدى الفأر (MMTV). هذه النتائج مستمدة من الفئران؛ ولا يوجد دليل على أن حليب الإنسان ينقل السرطان، وبحسب المعطيات البشرية يرتبط الإرضاع بانخفاض خطر سرطان الثدي. أُعدّ النص من منظور تاريخي-شعبي؛ ولا يتضمن توصية تشخيصية أو علاجية، واستشيروا طبيبكم بشأن صحتكم. تستند البيانات والمعلومات إلى Bittner 1936 وPorter-Thompson 1948 وNusse-Varmus 1982 وCollaborative Group 2002 ومصادر ذات صلة؛ وقد أُشير في ملاحظات التحقق من الوقائع إلى التفاصيل المستندة إلى مصادر ثانوية.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
