ბიტნერის რძის ფაქტორი (1936): თაგვის სარძევე ჯირკვლის სიმსივნე რძით და MMTV-ის აღმოჩენა
ამ სტატიაში
რძეში დამალული აგენტი: ჯონ ბიტნერი და თაგვის სარძევე ჯირკვლის სიმსივნე
107-ე დღის ბოლოს ღია დარჩა კითხვა: შეიძლება თუ არა 105-ე დღის ჰორმონი და 106-ე დღის ვირუსი ერთი თაგვის რძეში შეხვდნენ ერთმანეთს? პასუხი მეინის სანაპიროს ლაბორატორიაში დაიწყო, დედებს შორის გადანაცვლებული თაგვის ბელებით. 1936 წელს ჯონ ბიტნერმა ერთგვერდიან წერილში ივარაუდა, რომ სარძევე ჯირკვლის სიმსივნისადმი მიდრეკილება შეიძლება გადაეცეს არა მხოლოდ იმ გენებით, რომლებითაც ცხოველი იბადება, არამედ ძუძუთი კვების გზითაც. ქვემოთ ჯერ ამ „რძის ფაქტორის“ კვალს მივყვებით, შემდეგ ვხედავთ, როგორ მუშაობს ის ჰორმონებთან და გენებთან ერთად. ბოლოს ვამბობთ, რას არ ნიშნავს ეს აღმოჩენა ადამიანისთვის.
დედა თუ მემკვიდრეობა?
წარმოიდგინეთ ახალშობილი თაგვის ბელი, რამდენიმე საათის ასაკის, თვალები ჯერ დახუჭული აქვს, ვარდისფერია და შიშველი. მას ერთი გალიიდან იღებენ და სრულიად სხვა დედასთან აგებენ. გარედან დამკვირვებლისთვის ეს უმნიშვნელო მოძრაობაა. მაგრამ მან უნდა შეარყიოს იმდროინდელი გაბატონებული ჰიპოთეზა დაავადების წარმოშობის შესახებ. ამ ტექსტის ცენტრში მდგარი ექსპერიმენტი სწორედ ასეთ მშვიდ მოძრაობას ეფუძნება.
ბარ-ჰარბორის ჯექსონის ლაბორატორიაში თაგვები იმ ხაზებს ეკუთვნოდნენ, რომლებიც თაობების განმავლობაში და-ძმის შეჯვარებით სუფთად იყო შენახული. ზოგ ხაზში მდედრების უმეტესობას ასაკთან ერთად სარძევე ჯირკვლის სიმსივნე უვითარდებოდა, სხვაში ეს იშვიათი იყო. განსხვავება აშკარა იყო და მეორად გადმოცემაზე დაყრდნობით, მკვლევართა უმეტესობა მას გენეტიკურად მიიჩნევდა: ყველას გენების შესწავლა უნდოდა.
შეჯვარების ექსპერიმენტებმა ეს სურათი დაამღვრია. ლაბორატორიის დამფუძნებელმა დირექტორმა, კლარენს ლიტლმა, 1933 წლის 17 ნოემბერს ჟურნალ Science-ში ქრომოსომგარეშე ზემოქმედების შესახებ დაწერა; ამსტერდამში იმავე წლებში კორტევეგი მსგავს ფაქტორს აღწერდა. მიურეიმ და ლიტლმა 1935 წელს გამოაქვეყნეს ორმხრივი შეჯვარებების შედეგები. ერთი ისტორიული მიმოხილვის მიხედვით, შთამომავლობის ბედი დედის ხაზზე უფრო იყო დამოკიდებული, ვიდრე მამის ხაზზე, ხოლო ქრომოსომგარეშე ფაქტორის წონა ექვსჯერ აღემატებოდა ქრომოსომულისას. დედის ზეგავლენა ორი გზით შეიძლებოდა მისულიყო: კვერცხუჯრედის გავლით ან დაბადების შემდეგ, რაღაცის მეშვეობით, რაც მისი სხეულიდან ბელებზე გადადიოდა. მეორე გზა ბიტნერმა შეამოწმა.
ბელების დედებისგან გამოყოფა
ბიტნერმა კიბოს ძალიან მაღალი მაჩვენებლის მქონე ხაზის ბელები საკუთარ დედებს ჩამოართვა და ისინი იმ ხაზის მდედრებს აჭამა, რომელშიც სარძევე ჯირკვლის კიბო იშვიათი იყო. მან საპირისპიროც გააკეთა. ორივე მიმართულებით შედეგი ძალიან გამოკვეთილი იყო, რომ მხოლოდ მემკვიდრეობით აეხსნათ: მაღალი რისკის ხაზის ბელები, რომლებსაც დაბალი რისკის დედები კვებავდნენ, სიმწიფეში დიდწილად დაცული დარჩნენ; დაბალი რისკის ხაზის ბელებს, რომლებსაც მაღალი რისკის დედები კვებავდნენ, ბევრი სიმსივნე განუვითარდათ. წერილი Science-ის 84-ე ტომში ერთი გვერდი იყო (გვერდი 162), ხოლო მისი სათაური ფრთხილი: „ძუძუთი კვების ზოგიერთი შესაძლო ეფექტი“. ბიტნერმა რძეში არსებულ აგენტს „რძის ფაქტორი“ (milk factor) უწოდა.
მისი უფრო გვიანდელი ნაშრომის რეზიუმეს მიხედვით, ციფრები შთამბეჭდავი იყო. როცა მაღალი რისკის A ხაზის ბელები დაბადებიდან პირველი 24 საათის განმავლობაში დაბალი რისკის დედას გადაეცა, სიმსივნეების სიხშირე 90 პროცენტიდან 8 პროცენტამდე დაეცა. როცა ბელები უფრო გვიან გადაეცა, დაახლოებით 87 პროცენტი დარჩა. დროს მნიშვნელობა ჰქონდა: აგენტი ცხოვრების დასაწყისში, კვების დროს მიიღებოდა. გალიის შეცვლას შეეძლო ერთნაირი გენების მქონე თაგვების ორი ჯგუფი ორ განსხვავებულ ბედამდე მიეყვანა.
რა იყო რძის ფაქტორი? —
„ქრომოსომგარეშე“ ნიშნავს „გენების გარეთ“. აგენტი გადაიცემოდა არა კვერცხუჯრედითა და სპერმით, არამედ დედის რძით. მიუხედავად ამისა, გენები მნიშვნელოვანი რჩებოდა: იგივე რძე არამიდრეკილ ხაზში თითქმის არ იწვევდა სიმსივნეს. ჩამოყალიბდა სამეული: ხაზის გენები, ჰორმონული გარემო და რძის აგენტი.
ჰორმონული რგოლიც აქ არის. უფრო გვიანდელ ნაშრომში ბიტნერმა ივარაუდა, რომ რძის გავლენა შეიძლება ესტროგენით გამოწვეული სიმსივნეებისთვისაც აუცილებელი იყოს. ეს არ აუქმებს ლაკასანის აღმოჩენას 105-ე დღიდან; ის მხოლოდ აჩვენებს, რამდენად გადამწყვეტი შეიძლება იყოს თაგვის ხაზის ფონი შედეგის ინტერპრეტაციისას. ამრიგად, 107-ე დღის კითხვის პასუხია: ჰორმონი, გენი და რძის აგენტი ერთ თაგვში შეიძლებოდა შეხვედროდნენ ერთმანეთს. ერთადერთი „მიზეზის“ ძიება ამ სამეულის მხოლოდ ერთ ფეხს დააკვირდებოდა. ასე იჭერს მეცნიერება აღმოჩენის უკან დამალულ ცვლადს.
სანამ აგენტმა სახელი მიიღო
რა იყო აგენტი? ერთი წყაროს მიხედვით, 1945 წელს ანდერვონტმა პირველმა ივარაუდა, რომ ის ვირუსი შეიძლებოდა ყოფილიყო. 1947 წელს მიულბოკმა იგივე სიტყვა წლიურ ანგარიშში კითხვის ნიშნით გამოიყენა. პირველი ხილული კვალი 1948 წელს გამოჩნდა. პორტერმა და ტომპსონმა ელექტრონული მიკროსკოპით შეისწავლეს C3H ხაზის თაგვების სარძევე ჯირკვლის სიმსივნეებიდან გაზრდილი ეპითელური უჯრედები, ხაზისა, რომელსაც სიმსივნეების მაღალი სიხშირე ჰქონდა. ექვსიდან სამ სიმსივნეში მათ უჯრედებთან დაკავშირებული სფერული ნაწილაკი დაინახეს: მკვრივი ცენტრი დაახლოებით 75 მილიმიკრონი, მთელი ნაწილაკი საშუალოდ 130. ავტორები ფრთხილობდნენ: მონაცემები „თავსებადი“ იყო მოსაზრებასთან, რომ ნაწილაკები რძის აგენტს წარმოადგენს. ეს თავსებადობა იყო და არა დადასტურება; შედეგები ჯერ კიდევ უნდა შემოწმებულიყო აგენტისგან თავისუფალ ქსოვილებში.
მომდევნო ოცი წელი დასახელებისა და დახარისხების წლები იყო. 1962-1969 წლებში ბენტველზენმა ეს ვირუსები გაჰყო: MTV-S (ბიტნერის ვირუსი), MTV-L და MTV-P (მიულბოკის ვირუსი). 1969 წელს მან ისიც აჩვენა, რომ ინფექციური ვირუსი გენერაციული უჯრედების გავლითაც შეიძლება გადაეცეს; ანუ ვირუსს შეეძლო მასპინძლის დნმ-ში „პროვირუსად“ წოდებული ასლის სახით დამკვიდრებულიყო და თაობიდან თაობას გადასულიყო. 1930-იანი წლების კითხვა „გენები თუ რძე?“ ასე მიიღო პასუხი „ორივე“: ერთსა და იმავე ვირუსს შეეძლო რძით მოგზაურობაც და მემკვიდრეობითაც გადაცემა. 1970-იანი წლების დასაწყისში უკუტრანსკრიპტაზას აღმოჩენამ აგენტის რეტროვირუსად კლასიფიკაცია გახადა შესაძლებელი. დღეს მას უწოდებენ თაგვის სარძევე ჯირკვლის სიმსივნის ვირუსს, მოკლედ MMTV.
ბელები დედას იცვლიან. ბიტნერის ჯვარედინი კვების ექსპერიმენტი: ცოტა სიმსივნე, როცა მაღალი რისკის ხაზის ბელი დაბალი რისკის დედასთან გაიზარდა, ბევრი სიმსივნე, როცა დაბალი რისკის ხაზის ბელი მაღალი რისკის დედასთან გაიზარდა.
საზღვარი: თაგვიდან ადამიანზე დასკვნა არ კეთდება —
ეს ექსპერიმენტები თაგვებზე ჩატარდა. არ არსებობს მტკიცებულება, რომ დედის რძე სარძევე ჯირკვლის კიბოს გადასცემს. კვლევები, რომლებიც ადამიანის ნიმუშებში MMTV-ს მსგავს თანმიმდევრობებს ეძებენ, სადავო რჩება. 2017 წელს ერთმა ჯგუფმა 86 სარძევე ჯირკვლის ნიმუშიდან 10-ში (11,6 პროცენტი) MMTV-ს მსგავსი env თანმიმდევრობა იპოვა. მაგრამ სარძევე ჯირკვლის კიბოს ნიმუშებში მაჩვენებელი (49-დან 4, 8,2 პროცენტი) ნორმალურ ქსოვილზე დაბალი იყო (37-დან 6, 16,2 პროცენტი); განსხვავება სარწმუნო არ იყო (p=0,249). ავტორებმა ივარაუდეს, რომ დადებითი შედეგების ნაწილი შენობაში არსებული თაგვის დნმ-იდან მოდიოდა და მიზეზობრივი როლი ვერ დაადასტურეს.
უფრო მნიშვნელოვანია, რომ ადამიანების მონაცემები საპირისპიროს ამბობს. 30 ქვეყნის 47 კვლევის ხელახალ ანალიზში (სარძევე ჯირკვლის კიბოთი 50 302 ქალი, 96 973 საკონტროლო) ძუძუთი კვების ყოველი 12 თვე დაახლოებით 4,3 პროცენტით უფრო დაბალ ფარდობით რისკთან იყო დაკავშირებული (ნდობის ინტერვალი 2,9-5,8; Lancet 2002). ეს ფარდობითი შემცირებაა; აბსოლუტური ეფექტი თითოეული ადამიანის საბაზისო რისკზეა დამოკიდებული. ბიტნერის აღმოჩენა თაგვებში არ არის მიზეზი, რომ ძუძუთი კვებას თავი ავარიდოთ.
რა რჩება
- იდეა, რომ გენები, ჰორმონები და ვირუსი ერთად შეიძლება მოქმედებდნენ
- ჯვარედინი კვება როგორც მემკვიდრეობითის შეძენილისგან გამოყოფის მეთოდი
- MMTV-ის ღირებულება სარძევე ჯირკვლის სიმსივნის მოდელად
რა ინგრევა ან არასდროს ყოფილა ნაჩვენები
- ვარაუდი, რომ ხაზებს შორის განსხვავება მხოლოდ გენებიდან მოდის
- მოლოდინი, რომ სარძევე ჯირკვლის კიბოს ერთი მიზეზი აქვს
- მტკიცება, რომ ადამიანის რძე კიბოს გადასცემს (არასდროს დამტკიცებულა)
1982: როცა ვირუსი გენის გვერდით სახლდება
1982 წელს ჟურნალ Cell-ში ნუსემ და ვარმუსმა აცნობეს, რომ MMTV-ით გამოწვეული თაგვის სიმსივნეების მრავალი ვირუსის დნმ-ს მასპინძლის გენომის ერთსა და იმავე რეგიონში ჩაშენებულს ატარებდა. ეს დეტალი დიდი მინიშნება იყო: ვირუსი შემთხვევით არ სახლდებოდა, არამედ სიმსივნეებისთვის საერთო მასპინძლის ერთ-ერთი გენის გვერდით და მასზე ახდენდა გავლენას. მარტივად რომ ვთქვათ, ვირუსს შეეძლო გენის გვერდით დაშვებულიყო და ის ნორმაზე მეტად აემუშავებინა. მომდევნო წლებში გენი Wnt1-ის სახელით გახდა ცნობილი. 1936 წელს რძეში ძიებული აგენტი ნახევარი საუკუნის შემდეგ კიბოს გენის აღმოჩენამდეც მიიყვანა: ვირუსი მხოლოდ სიმსივნის მიზეზი არ იყო, არამედ სასიგნალო რაკეტაც, რომელმაც აჩვენა, სად მდებარეობს გენი. ონკოგენების ეპოქის სრულ ამბავს სერიის შემდეგ დღეებში მოვყვებით.
რა რჩება დღეს ამ ამბიდან?
ამ ამბას თურქეთთან დადასტურებული განსაკუთრებული კავშირი არ აქვს; ზოგადი გაკვეთილი ასეთია: წუხილი „შეიძლება თუ არა კიბო რძით გადაიცეს?“ ნებისმიერ საზოგადოებაში ხელახლა შეიძლება წარმოიშვას. პაციენტები და მათი ახლობლები ხშირად კითხულობენ: „ეს კიბო მემკვიდრეობითია თუ გადამდები?“ ბიტნერის ისტორია იმასაც აჩვენებს, რატომ არ პასუხდება ეს კითხვა მარტივი „დიახ“ ან „არა“-თი: მემკვიდრეობა, ჰორმონები და გარემო ერთმანეთს შეიძლება გადაებას. პასუხი ისაა, რომ თაგვებზე ჩატარებული კვლევა ადამიანზე ვერ გადაიტანება. ძუძუთი კვების რეკომენდაციები თაგვის ექსპერიმენტებს კი არა, ზემოთ მოყვანილ ფართო ადამიანურ მონაცემებს ეფუძნება: ძუძუთი კვება იმ ფაქტორებს მიეკუთვნება, რომლებიც სარძევე ჯირკვლის კიბოს რისკს ამცირებს.
თაგვების გალიიდან კიბოს გენამდე
რა გადამოწმდა ამ ტექსტში და რა რჩება ღიად
- მითითება: Bittner JJ. Science 1936;84(2172):162 (ერთი გვერდი); doi:10.1126/science.84.2172.162. თავად წერილის ტექსტი ხელმისაწვდომი არ იყო; ექსპერიმენტის დეტალები მეორად გადმოცემებს ეყრდნობა (ნიდერლანდების სამედიცინო მიკრობიოლოგიის საზოგადოების ისტორიული დოსიე, ჯექსონის ლაბორატორიის ჩანაწერები, სამეცნიერო ბლოგი).
- Little 1933, Murray-Little 1935, Korteweg: თარიღები და „ექვსჯერ“ თანაფარდობა ერთი მეორადი მიმოხილვიდან (NVMM) არის აღებული; პირველადი ნაშრომები აქ არ წაკითხულა. კორტევეგის სახელი და მითითება არ გადამოწმებულა.
- 90-დან 8 პროცენტამდე: ბიტნერის უფრო გვიანდელი ნაშრომის რეზიუმედან („Further studies on active milk influence in breast cancer production in mice“). ჟურნალის ჩანაწერში წელი და ტომი (სავარაუდოდ Proc Soc Exp Biol Med, 1940) ვერ გადამოწმდა; ციფრები მოყვანილია „რეზიუმეს მიხედვით“.
- „ვირუსის შესახებ პირველი ვარაუდი“: განსხვავება ანდერვონტ 1945-სა და მიულბოკ 1947-ს შორის ერთ წყაროს ეყრდნობა; ამიტომ სიტყვა „პირველი“ შერბილებულია. ვიკიპედიის მტკიცება, რომ 1966 წელს დამტკიცდა ვირუსის არსებობა, არ გამოვიყენეთ, რადგან ეს ამ ქრონოლოგიას არ ეთანხმება.
- Porter-Thompson: J Exp Med 1948;88(1):15. ექვსიდან სამი სიმსივნე, 75 და 130 მილიმიკრონი და სიტყვა „თავსებადი“ რეზიუმედანაა. ბოლო გვერდის ნომერი არ გადამოწმებულა.
- Bentvelzen 1962-69 და უკუტრანსკრიპტაზა: NVMM-ის მიმოხილვის მიხედვით; ეს წყარო უკუტრანსკრიპტაზას 1971 წლით ათარიღებს, გავრცელებული მოსაზრება დაახლოებით 1970-ია, ამიტომ დაწერილია „1970-იანი წლების დასაწყისი“.
- MMTV-ს მსგავსი თანმიმდევრობები ადამიანში: Perzova et al., Virol J 2017 (doi:10.1186/s12985-017-0862-x). ციფრები ამ ნაშრომიდანაა; ავტორები შედეგს აჯამებენ როგორც „შეიძლება, მაგრამ სავარაუდოდ არა“. თემა სადავო რჩება.
- ძუძუთი კვება: Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet 2002;360:187-195; დაახლოებით 4,3 პროცენტი ყოველ 12 თვეზე (ნდობის ინტერვალი 2,9-5,8). აბსოლუტური ეფექტი აქ არ გამოთვლილა.
- 1982: Nusse R, Varmus HE. Cell 1982;31:99-109; ნაშრომის სათაური გადამოწმდა. ის, რომ გენს შემდგომ Wnt1 ეწოდა, აქ ცალკე არ გადამოწმებულა.
- ბიტნერი: 1904-1961; ჯექსონის ლაბორატორიის მკვლევარი თანამშრომელი, 1940 წელს დირექტორის მოადგილე, 1943 წელს მინესოტას უნივერსიტეტი (ვიკიპედია).
ერის კიბოს ინსტიტუტი: 1937 წლის კიბოს ეროვნული ინსტიტუტის აქტი
ბიტნერის თაგვებსა და გრეჰემის საოპერაციოს ერთი რამ აკავშირებდა: ორივე წყვეტდა ერთი ცნობისმოყვარე მეცნიერის საქმე ყოფილიყო. 1937 წელს აშშ-ის კონგრესმა კიბოს კვლევა ეროვნული დაწესებულების საქმედ მიიჩნია და National Cancer Institute დააფუძნა. 109-ე დღეს ვკითხავთ: რატომ მიიღეს ეს გადაწყვეტილება სწორედ იმ წელს, რა გაკეთდა და რა არა პირველ წლებში და რას ნიშნავდა „ერის კიბოს ინსტიტუტად“ ყოფნა.
ავტორის შენიშვნა: ეს ტექსტი სერიის „მიზეზის“ ძაფს აკავშირებს: კუპრი (დღე 99), ჰორმონი (დღე 105) და ვირუსი (დღე 106) აქ ერთი თაგვის რძეში ხვდებიან ერთმანეთს. ვინაიდან ბიტნერის ექსპერიმენტის დეტალები მეორადი წყაროებიდან მოდის, ციფრები „რეზიუმეს მიხედვით“ არის აღნიშნული. ეს აღმოჩენები თაგვებს ეხება; ისინი პირდაპირ ვერ გადაიტანება ადამიანის სარძევე ჯირკვლის კიბოზე.
წყაროები და დამატებითი საკითხავი
- Bittner JJ. Some possible effects of nursing on the mammary gland tumor incidence in mice. Science 1936;84(2172):162.
- Bittner JJ. The milk-influence of breast tumors in mice. Science 1942;95(2470):462.
- Porter KR, Thompson HP. A particulate body associated with epithelial cells cultured from mammary carcinomas of mice of a milk-factor strain. Journal of Experimental Medicine 1948;88(1):15.
- Nusse R, Varmus HE. Many tumors induced by the mouse mammary tumor virus contain a provirus integrated in the same region of the host genome. Cell 1982;31:99-109.
- Perzova R, Abbott L, Benz P, et al. Is MMTV associated with human breast cancer? Maybe, but probably not. Virology Journal 2017; doi:10.1186/s12985-017-0862-x.
- Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries. The Lancet 2002;360:187-195.
- Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM). Thema Geschiedenis van de medische microbiologie: muizenstammen (ისტორიული მიმოხილვა, ონლაინ).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (ზოგადი ჩარჩო ვირუსებისა და კიბოს განხილვისთვის.)
ეს ტექსტი სერიის „კიბოს ისტორია 365 დღეში“ 108-ე დღეა. 1936 წელს ჯექსონის ლაბორატორიაში ჯონ ბიტნერმა მაღალი და დაბალი რისკის თაგვის ხაზებს შორის ბელები გაცვალა და აჩვენა, რომ სარძევე ჯირკვლის სიმსივნისადმი მიდრეკილება შეიძლება გადაიცეს არა მხოლოდ გენებით, არამედ კვების დროს გადაცემული აგენტითაც. ეს აგენტი მოგვიანებით თაგვის სარძევე ჯირკვლის სიმსივნის ვირუსად (MMTV) იქნა აღიარებული. ეს აღმოჩენები თაგვებზეა მიღებული; არ არსებობს მტკიცებულება, რომ ადამიანის რძე კიბოს გადასცემს, ხოლო ადამიანის მონაცემებით ძუძუთი კვება სარძევე ჯირკვლის კიბოს უფრო დაბალ რისკთან არის დაკავშირებული. ტექსტი ისტორიულ-პოპულარული თვალსაზრისით არის მომზადებული; ის არ შეიცავს დიაგნოსტიკურ ან სამკურნალო რეკომენდაციას, საკუთარ ჯანმრთელობასთან დაკავშირებით მიმართეთ ექიმს. მონაცემები და ინფორმაცია ეყრდნობა Bittner 1936, Porter-Thompson 1948, Nusse-Varmus 1982, Collaborative Group 2002 და დაკავშირებულ წყაროებს; მეორად წყაროებს დაყრდნობილი დეტალები მითითებულია ფაქტების გადამოწმების შენიშვნებში.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
