ელიონი, ჰიჩინგსი და 6-მერკაპტოპურინი: წამალი, რომელიც უჯრედის სამშენებლო ბლოკს ბაძავს (1951)
ამ სტატიაში
ელიონი, ჰიჩინგსი და 6-მერკაპტოპურინი: წამალი, რომელიც უჯრედის სამშენებლო ბლოკს ბაძავს (1951)
გუშინ ვიკითხეთ, ვის ეკუთვნის უჯრედის ხაზი. დღევანდელი კითხვა ისაა, საიდან მოვიდა წამალი. 122-ე დღეს ვნახეთ, რომ უჯრედის საკუთარი სამშენებლო ბლოკების მსგავსი მოლეკულები ლეიკემიაში შეიძლება მოქმედებდეს. 1951 წლის ახლოს ორმა მკვლევარმა იგივე იდეა სისტემურად გამოიყენა, ამჯერად პურინებზე, ნუკლეინის მჟავების სამშენებლო ბლოკებზე. რომელ დაავადებაში გამოსცადეს წამალი პირველად, რა გააკეთა და რა ვერ გადაჭრა? ჯერ გამოვყოთ ადგილები, სადაც წყაროები ერთმანეთს არ ემთხვევა.
ბიოქიმიკოსი და ლაბორატორიის თანაშემწე
ჯორჯ ჰიჩინგსი 1942 წელს ბიოქიმიკოსად შევიდა ნიუ-იორკის ტაკაჰოში მდებარე Wellcome-ის კვლევით ლაბორატორიებში; გერტრუდ ელიონი 1944 წელს აიყვანა. Science History Institute-ის გვერდი ელიონის თანამდებობას ლაბორატორიის თანაშემწედ ასახელებს, მეცნიერებათა ეროვნული აკადემიის მემორიალური სტატია კი ბიოქიმიკოსად; ეს მცირე შეუსაბამობა fact-check ყუთში აღვნიშნე. ელიონმა 1937 წელს ჰანტერის კოლეჯში ქიმია დაამთავრა და 1941 წლიდან ნიუ-იორკის უნივერსიტეტის მაგისტრის ხარისხი ჰქონდა. დოქტორანტურა არასოდეს დაუსრულებია: ბრუკლინის პოლიტექნიკურში საღამოს კურსები დაიწყო, მაგრამ სრულდროიანი სტუდენტობისთვის სამსახურის დატოვება არ უნდოდა.
მემორიალური სტატიის თანახმად, ელიონის პაპამ 1933 წლის ზაფხულში კიბოს გამო სიცოცხლე დაკარგა; რამდენიმე თვე გაგრძელებული მტკივნეული დაავადების ყურება მას ქიმიისკენ და კიბოს მკურნალობაზე მუშაობისკენ უბიძგებდა. ეს ელიონის საკუთარი თხრობით გადმოცემული მოტივაციაა; მე მას ერთადერთ მიზეზად არ წარმოვადგენ.
ჰიჩინგსის საწყისი დაშვება, როგორც ელიონმა 1988 წლის ნობელის ლექციაში აღწერა, ასეთი იყო: ნუკლეინის მჟავების ფუძეების ანტაგონისტებს შეეძლოთ სწრაფად გაყოფადი უჯრედების გაყოფის შეჩერება. ანუ უჯრედის მოტყუება შეიძლებოდა საკუთარი სამშენებლო ბლოკის მსგავსით. ეს ჰიპოთეზა იყო; მისი დადასტურება მხოლოდ ავადმყოფის საწოლთან მოვიდოდა და მხოლოდ ნაწილობრივ.
იმის გასაგებად, რატომ იყო ჰიპოთეზა მიმზიდველი, საკმარისია 122-ე დღეს დახედვა: იქ ფოლიუმის მჟავის მსგავსმა მოლეკულებმა ლეიკემიიან ბავშვებში დროებითი რეგრესია გამოიწვია. ადენინი და გუანინი DNA-სა და RNA-ს სამშენებლო ბლოკებს შორისაა, სწრაფად გაყოფადი უჯრედი კი ისაა, რომელსაც ამ ბლოკები ყველაზე მეტად სჭირდება. ეს ახსნა წყაროების პირდაპირი წინადადება არ არის, არამედ ზოგადი ბიოქიმიიდან მიღებული კავშირია; მას ჰიპოთეზის ინტუიციურ დასაბუთებად ვამატებ.
ჟანგბადის ნაცვლად გოგირდი
პირველი გამოცდა ბაქტერია იყო: Lactobacillus casei. ნობელის ლექციის მიხედვით, 1951 წლისთვის ამ სკრინინგ სისტემაში ასზე მეტი პურინი იყო გამოცდილი. 1948 წელს 2,6-დიამინოპურინმა ბაქტერია ძლიერად შეაჩერა, ადენინმა კი ეს ეფექტი გააუქმა; ანუ მოლეკულა მართლაც ადენინის ადგილს იკავებდა. ადამიანში ქრონიკული გრანულოციტური ლეიკემიის მქონე ზრდასრულებში ორი კარგი რემისია გამოიწვია, მაგრამ ორ სხვა პაციენტში მძიმე გულისრევა, ღებინება და ძვლის ტვინის დათრგუნვა გამოიწვია; ცხოველებზე ტოქსიკურობამაც გუნდი ამ წამლისგან გადააფიქრებინა.
შემდეგ ეტაპზე გუანინისა და ჰიპოქსანტინის მე-6 პოზიციაში ჟანგბადი გოგირდით ჩაანაცვლეს და ინჰიბიტორები გამოჩნდა: 6-მერკაპტოპურინი (6-MP) და თიოგუანინი. NCI-ის წამლების ისტორიის წიგნის მიხედვით, დაახლოებით ასი ნაერთის გადარჩევის შემთხვევაში 6-MP იყო მოლეკულა, რომელმაც L. casei ყველაზე ძლიერად შეაჩერა, ხოლო თაგვის სიმსივნეებზე მისი ეფექტი 1953 წელს გამოქვეყნდა. სინთეზის აღმწერი სტატია Journal of the American Chemical Society-ის 74-ე ტომში, 1952 წელს, 411-414-ე გვერდებზე გამოჩნდა (ელიონი, ბურგი, ჰიჩინგსი; მითითება კატალოგის მიხედვით, სტატია არ წამიკითხავს).
ბურჩენალი და ბავშვები
6-MP და თიოგუანინი ნიუ-იორკის სლოუან-კეტერინგის ინსტიტუტში მღრღნელების სიმსივნეებისა და ლეიკემიების წინააღმდეგ ეფექტური აღმოჩნდა. ჯოზეფ ბურჩენალმა კლინიკური გამოცდები სწრაფად დაიწყო. NCI-ის წიგნის მიხედვით, გამოცდები 1952 წლის აპრილში დაიწყო; 1953 წლის მარტამდე სხვადასხვა გავრცელებული კიბოთი 107 პაციენტი იყო ჩართული, მათ შორის 45 ბავშვი და მწვავე ლეიკემიიანი 18 ზრდასრული. 45 ბავშვიდან 15-ში კვირებიდან თვეებამდე გაგრძელებული კარგი რემისიები დაფიქსირდა; ბავშვები წამალს ზოგადად კარგად იტანდნენ და მძიმე ტოქსიკურობა იშვიათი იყო. ბურჩენალის სტატია „6-მერკაპტოპურინის კლინიკური შეფასება ლეიკემიასა და მონათესავე დაავადებებში“ Blood-ის 1953 წლის მე-8 ტომში გამოვიდა; გვერდების შუალედს კატალოგის მიხედვით ვასახელებ (965-999), სტატია არ წამიკითხავს.
ელიონის ნობელის ლექციის მიხედვით, 6-MP-მდე ბავშვთა ლეიკემიაზე მხოლოდ მეტოტრექსატი და სტეროიდები არსებობდა; სიცოცხლის მედიანური ხანგრძლივობა 3-4 თვე იყო, ერთი წლის შემდეგ ცოცხლებისა კი 30 პროცენტი. 6-MP-ით ბავშვებში სრული რემისიები დაფიქსირდა, უმეტესობა სხვადასხვა შუალედის შემდეგ ისევ დაავადდა, მედიანური სიცოცხლის ხანგრძლივობა კი 12 თვემდე გაიზარდა; რამდენიმე სტეროიდთან ერთად წლობით რემისიაში დარჩა. იმავე ლექციაში წერია, რომ წამალი აშშ-ში 1953 წელს დამტკიცდა, სინთეზიდან ორ წელზე ცოტა მეტი ხნის შემდეგ. იმავე წელს სტენფორდის ჯგუფმა პირველი გამოცდილება გამოაქვეყნა (Stanford Medical Bulletin, 1953 წლის ნოემბერი; სტატია წაკითხული არ არის). მეცნიერებათა ეროვნული აკადემიის მემორიალური სტატია წერს, რომ დამტკიცება წლის ბოლოს მოვიდა, ეფექტიანობის სრული მონაცემების გამოქვეყნებამდე შვიდი თვით ადრე.
რამდენად „რაციონალური“ იყო „რაციონალური დიზაინი“?
ჰიჩინგსისა და ელიონის მეთოდს ხშირად „წამლის რაციონალურ დიზაინს“ უწოდებენ, შემთხვევითი გადარჩევის საპირისპიროდ; Science History Institute-ის გვერდიც ასე მოგვითხრობს. მაგრამ აქ ორი რამ არის ერთმანეთში გადახლართული: ჰიპოთეზა (უჯრედის მოტყუება საკუთარი სამშენებლო ბლოკით) და ასზე მეტი მოლეკულის სკრინინგი ბაქტერიაზე. დიზაინმა კანდიდატების შერჩევა წარმართა; წამალი კი სკრინინგმა და შემდეგ ავადმყოფის საწოლთან მიღებულმა შედეგმა შეარჩია. როგორ მოქმედებს 6-MP უჯრედში, მომდევნო წლებში გაირკვა; მტკიცებულება მექანიზმზე ადრე მოვიდა.
არსებობს „პირველის“ პრეტენზიაც: მემორიალური სტატია 6-MP-ს ასახელებს პირველ პურინის ანტაგონისტად, რომელიც ბავშვებში მწვავე ლიმფობლასტური ლეიკემიისთვის სასარგებლოდ ჩაითვალა. ეს დამოუკიდებელ წყაროზე არ შემიმოწმებია; ის მხოლოდ ამ სტატიასა და ნობელის ლექციას ეყრდნობა. იმავე იდეის მქონე წინა რგოლი 122-ე დღის ანტიფოლატებია.
საფასური და ზღვარი: რემისია განკურნება არ იყო
პირველი, ხანგრძლივობა. რემისიები უმეტესად დროებითი იყო; NCI-ის წიგნში კარგი რემისიები კვირებიდან თვეებამდეა, ნობელის ლექციაში კი პაციენტების უმეტესობა ისევ ავადდება. ნობელის ლექცია ამბობს, რომ დღეს რამდენიმე წლიანი 6-MP-ისა და მეტოტრექსატის შენარჩუნებითი მკურნალობა მრავალწამლიანი ინდუქციის შემდეგ ბავშვების დაახლოებით 80 პროცენტს ჯანმრთელობას უბრუნებს (ელიონის 1988 წლის განცხადება, მიმდინარე მონაცემებთან არ შემოწმებულა). ანუ სარგებელი ერთი წამლისგან კი არა, კომბინაციისა და წლებისგან მოვიდა.
მეორე, ტოქსიკურობა და მტკიცებულების ბაზა. 2,6-დიამინოპურინმა მძიმე გულისრევა, ღებინება და ძვლის ტვინის დათრგუნვა გამოიწვია. 6-MP-ის პირველი სერია მცირე და უკონტროლო იყო; დამტკიცება ეფექტიანობის სრული მონაცემების გამოქვეყნებამდე მოხდა. მოგვიანებით გაირკვა, რომ ზოგიერთ ადამიანში ფერმენტ TPMT-ის განსხვავება ძვლის ტვინის მძიმე დათრგუნვის რისკს ზრდის, ამიტომ დოზის მოსარგებად ტესტი რეკომენდებულია (მეორეული წყაროს მიხედვით; წამლის ინსტრუქცია არ წამიკითხავს).
მესამე, ვისი სახელი. ჰიჩინგსმა და ელიონმა 1988 წლის ფიზიოლოგიისა ან მედიცინის ნობელის პრემია ჯეიმს ბლეკთან გაიყვეს; ელიონს დოქტორის ხარისხი არ ჰქონდა. ეს სერიაში ნობელის უსამართლობის მოტივის საპირისპირო მაგალითია, მაგრამ იმავე პრობლემის ნაწილია: რომელ ნაშრომს, ვის და როდის ენიჭება პრემია, კვლავ დეტალებში ჩახედვას მოითხოვს.
რა რჩება
- გაყოფადი უჯრედის შეჩერების იდეა მისი სამშენებლო ბლოკის მიბაძვით (ანტიმეტაბოლიტი)
- 6-MP-ითა და მეტოტრექსატით წლობით შენარჩუნებითი მკურნალობა
- იმავე ქიმიიდან წარმოშობილი სხვა წამლები: აზათიოპრინი, ალოპურინოლი
რა დაეცა ან შეიზღუდა
- დაშვება, რომ რემისიის ხანგრძლივობა განკურნებას ნიშნავს
- დაშვება, რომ ერთი წამალი საკმარისი იქნება
- დაშვება, რომ ერთი და იგივე დოზა ყველას ერთსა და იმავე ეფექტს მისცემს
1953 წლის მარტამდე 6-MP-ით მკურნალობილი პაციენტები. სვეტების სიგრძე პაციენტების რაოდენობის პროპორციულია. რიცხვები NCI-ის წამლების ისტორიის წიგნიდანაა (მეორეული წყარო); ბურჩენალის სტატია არ წამიკითხავს. „კარგი რემისიის“ განმარტებას მე არ ვადგენ; მას წყარო იძლევა და კვირებიდან თვეებამდე გაგრძელებულ რემისიებზე საუბრობს. სვეტები სხვადასხვა ქვეჯგუფს აჩვენებს და ერთმანეთზე არ ჯამდება; 107-ის შიგნით დანარჩენების განაწილებას წყარო არ იძლევა.
ერთი წამალი, განსხვავებული ორგანიზმები
ამ წამლის თურქეთში მოსვლის ან ადგილობრივი გამოყენების შესახებ დადასტურებული წყარო ვერ ვიპოვე; ადგილობრივ კავშირს არ ვიგონებ. შემიძლია ზოგადი დასკვნა დავწერო: ის, რომ ერთი და იგივე დოზა ყველას ერთსა და იმავე ეფექტს არ აძლევს, ერთ ქვეყანას არ ეხება; ამიტომ მნიშვნელოვანია, რომ ექიმი, რომელიც დოზას არეგულირებს, პაციენტის სისხლის ანალიზს და საჭიროების შემთხვევაში ფერმენტულ ტესტებს აკონტროლებდეს. პაციენტებისა და ოჯახებისთვის პრაქტიკული დასკვნა ასეთია: შენარჩუნებითი მკურნალობისას რეგულარული ინტერვალით მოთხოვნილი სისხლის ანალიზი ფორმალობა კი არა, ამ წამლის ისტორიიდან ნასწავლი უსაფრთხოების ნაბიჯია.
1942 წლიდან დღემდე
რა დადასტურდა, რა ეწინააღმდეგება
- საწყისი წელი: NCI-ის წიგნი ამბობს „6-MP-ის ამბავი 1949 წელს დაიწყო“; აკადემიის მემორიალური სტატია წერს, რომ 1949 წლამდე თაგვის ლეიკემიის შემაჩერებელი პურინი 6-MP-ის წინამორბედი იყო; Science History Institute ამბობს, რომ ანტიმეტაბოლიტები 1950 წელს სინთეზირდა, encyclopedia.com — რომ პურინის წამლები „1951 წლისთვის“ შეიქმნა, ნობელის ლექცია კი — რომ ასზე მეტი პურინი 1951 წლამდე იყო გადარჩეული. სერიის სათაურში 1951 ამ ორი ბოლო წყაროს „შეხვედრის წელია“; ის 6-MP სინთეზის წლად არ არის წარმოდგენილი.
- სინთეზის წელი: ჩემ მიერ წაკითხული არც ერთი წყარო 6-MP სინთეზისთვის წელს არ იძლევა. ნობელის ლექცია დამტკიცებას სინთეზისა და მიკრობიოლოგიური შესწავლიდან „ორ წელზე ცოტა მეტი ხნის“ შემდეგ ათავსებს; ეს 1950-51 წლებს გვაფიქრებინებს, მაგრამ ზუსტი წელი არ არის. JACS 74:411 (1952) 6-MP სინთეზის აღმწერ სტატიად არის კატალოგიზებული; სტატია არ წამიკითხავს.
- პირველი კლინიკური გამოყენება: აკადემიის მემორიალური სტატია წერს, რომ ბურჩენალმა 1949 წლის წინამორბედით ქრონიკული გრანულოციტური ლეიკემიის მქონე ოთხი პაციენტი მკურნალობდა და ორში რემისია მიიღო. ნობელის ლექცია 2,6-დიამინოპურინისთვის იმავე რაოდენობას იძლევა (ზრდასრულთა ქრონიკულ გრანულოციტურ ლეიკემიაში ორი კარგი რემისია, ორ პაციენტში მძიმე ტოქსიკურობა). ვასკვნი, რომ ეს იგივე გამოცდაა; წყაროები ამას პირდაპირ არ აკავშირებს.
- გამოცდის დასაწყისი: NCI-ის წიგნი ამბობს 1952 წლის აპრილს; აკადემიის მემორიალური სტატია ამბობს, რომ დამტკიცება „კლინიკური გამოცდების დაწყებიდან დაახლოებით 10 თვის შემდეგ“ მოვიდა. ეს ორი ერთმანეთს არ ემთხვევა; არ გადამიჭრია. ნობელის ლექცია გამოცდის თარიღს არ იძლევა.
- დამტკიცება: 1953 (ნობელის ლექცია, encyclopedia.com და ვიკიპედიის მერკაპტოპურინის გვერდი); მემორიალური სტატია ამბობს „წლის ბოლო“. დღე და თვე არ დადასტურდა.
- რიცხვები: 107 პაციენტი, 45 ბავშვი, მწვავე ლეიკემიიანი 18 ზრდასრული, 45 ბავშვიდან 15-ში კარგი რემისია (NCI-ის წიგნი, მეორეული). Burchenal და თანაავტორები, Blood 1953;8:965-999 (historyofmedicine.com-ის ჩანაწერი გვერდების შუალედს „965-99“-ად იძლევა); სტატია წაკითხული არ არის. დანარჩენი 44 პაციენტის დეტალები არ მაქვს.
- სიცოცხლის ხანგრძლივობის რიცხვები: 3-4 თვე, 30 პროცენტი, 12 თვე და დაახლოებით 80 პროცენტი მხოლოდ ელიონის 1988 წლის ლექციიდანაა; ეს გამოცდიდან აღებული მონაცემები არ არის, არამედ უკან მიხედვით თხრობაა.
- ელიონის თანამდებობა: Science History Institute ამბობს „ლაბორატორიის თანაშემწე“, აკადემიის მემორიალური სტატია — „ბიოქიმიკოსი“. დოქტორის ხარისხის არქონა ორივე წყაროში ერთნაირია.
- სხვა ცენტრები: encyclopedia.com წერს, რომ 6-MP აშშ-ის ათ ცენტრში გამოსცადეს (თარიღის გარეშე). სტენფორდის ანგარიში: Hall და თანაავტორები, Stanford Med Bull 1953;11(4):237-240; PubMed-ში აბსტრაქტი არ არის, წაკითხული არ არის.
- აზათიოპრინი და ალოპურინოლი: 1962 წლის გადანერგვა და სხვა დეტალები ნობელის ლექციიდანაა; მე მხოლოდ მათ არსებობას ვახსენებ.
- TPMT და დოზა: ვიკიპედიის მერკაპტოპურინის გვერდიდან (მეორეული); ინსტრუქციის ინფორმაცია პირველად წყაროში არ მინახავს. გავრცელების რიცხვით მნიშვნელობები ტექსტში არ შემიტანია.
- ფარგლებს გარეთ: თიოგუანინის დეტალები, აციკლოვირი და AZT, ალოპურინოლის მექანიზმი, 6-MP-ის გამოყენება იმუნურ და ნაწლავის დაავადებებში.
კობალტის ბომბი (1951-1953)
რადიოთერაპია აქამდე რენტგენის მილებსა და რადიუმს ეყრდნობოდა (92-ე და 94-ე დღეები). 1951-დან 1953 წლამდე ერთი აპარატი პაციენტების მკურნალობაში შევიდა, მიუხედავად იმისა, რომ მის სახელში სიტყვა „ბომბი“ იყო. რატომ დაარქვეს აპარატს ეს სახელი და რა შეცვალა მისმა სხივმა მკურნალობაში? ხვალ ვიტყვი, თარიღებისა და ჩანაწერების გადამოწმების შემდეგ.
ავტორის შენიშვნა: ამ წამლის ამბის „რაციონალური დიზაინის წარმატებად“ მოყოლა ადვილი იქნებოდა; წყაროები ამის ნახევარს ადასტურებს, მეორე ნახევარი სკრინინგი და ავადმყოფის საწოლთან მიღებული შედეგი იყო. სადაც წყაროები თარიღებში ეწინააღმდეგებოდა, მსჯავრი არ დამიდვია, შუალედი და წყარო ჩავწერე. იმ სტატიების მითითებები, რომლებიც არ წამიკითხავს, fact-check ყუთში აღვნიშნე.
წყაროები და დამატებითი საკითხავი
- Elion GB. The Purine Path to Chemotherapy. ნობელის ლექცია, 1988 წლის 8 დეკემბერი (წაკითხულია).
- National Academy of Sciences. Biographical Memoirs, ტ. 78 (2000), სტატია „Gertrude B. Elion“ (nap.nationalacademies.org/read/9977; წაკითხულია).
- Science History Institute. „George Hitchings and Gertrude Elion“ (წაკითხულია; მეორეული).
- NCI. Kohn, „Drugs Against Cancer“, ნაწილი 7 (discover.nci.nih.gov; წაკითხულია; მეორეული).
- Burchenal JH და თანაავტორები. Clinical evaluation of a new antimetabolite, 6-mercaptopurine, in the treatment of leukemia and allied diseases. Blood 1953;8:965-999 (მითითება historyofmedicine.com-იდან; სრული ტექსტი წაკითხული არ არის).
- Elion GB, Burgi E, Hitchings GH. Studies on condensed pyrimidine systems. IX. The synthesis of some 6-substituted purines. J Am Chem Soc 1952;74:411-414 (მითითება კატალოგიდან; სრული ტექსტი წაკითხული არ არის).
- Hall BE და თანაავტორები. Evaluation of 6-mercaptopurine in the treatment of leukemia; a preliminary report. Stanford Med Bull 1953;11(4):237-240 (მხოლოდ მითითება).
- Encyclopedia.com. სტატია „Gertrude B. Elion“ (წაკითხულია; მეორეული).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (ამ სტატიისთვის ცალკე არ გადამოწმებულა.)
ეს სტატია სერია „365 დღე კიბოს ისტორიაში“ 127-ე დღეა და 1951 წლის ახლოს ელიონისა და ჰიჩინგსის მუშაობას 6-მერკაპტოპურინზე ისტორიულ მოვლენად მოგვითხრობს. ეს ისტორიულ-პოპულარული შინაარსია; დიაგნოზის ან მკურნალობის რეკომენდაცია არ არის. თქვენი ჯანმრთელობის შესახებ გადაწყვეტილებებისთვის მიმართეთ ექიმს. წყაროები გადამოწმებულია; დეტალები, რომლებიც მხოლოდ მეორეულ წყაროს ეყრდნობა, fact-check შენიშვნებშია მითითებული.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
