إليون وهيتشينغز و6-ميركابتوبورين: دواء يحاكي لبنة بناء الخلية (1951)
في هذا المقال
إليون وهيتشينغز و6-ميركابتوبورين: دواء يحاكي لبنة بناء الخلية (1951)
سألنا أمس لمن ينتمي خط خلوي. سؤال اليوم هو من أين جاء دواء. في اليوم 122 رأينا أن جزيئات تشبه لبنات الخلية نفسها قد تعمل في سرطان الدم. وفي نحو عام 1951 طبّق باحثان الفكرة ذاتها بصورة منهجية، وهذه المرة على البيورينات، وهي لبنات بناء الأحماض النووية. في أي مرض جُرِّب الدواء أولاً، وماذا فعل، وماذا لم يحل؟ لنحدّد أولاً المواضع التي لا تتفق فيها المصادر بعضها مع بعض.
كيميائي حيوي ومساعدة مختبر
التحق جورج هيتشينغز عام 1942 بمختبرات ويلكَم البحثية في تاكاهو بنيويورك بوصفه كيميائياً حيوياً، وعيّن غيرترود إليون عام 1944. تصف صفحة Science History Institute منصب إليون بمساعدة مختبر، وتصفه مذكرة الأكاديمية الوطنية للعلوم بكيميائية حيوية؛ وقد سجلت هذا التباين الصغير في صندوق التحقق. تخرجت إليون في الكيمياء من كلية هنتر عام 1937، ونالت الماجستير من جامعة نيويورك عام 1941. ولم تُكمل الدكتوراه قط: بدأت دروساً مسائية في بروكلين بوليتكنيك، لكنها لم ترد ترك عملها لتصبح طالبة بدوام كامل.
بحسب المذكرة، فقد جد إليون حياته بسبب السرطان في صيف 1933؛ ودفعها رؤية مرض مؤلم دام أشهراً إلى الكيمياء وإلى العمل على علاج السرطان. هذا دافع منقول من روايتها الشخصية؛ ولا أقدمه سبباً وحيداً.
كانت فرضية هيتشينغز الأولى، كما وصفتها إليون في محاضرة نوبل عام 1988، أن مناهضات قواعد الأحماض النووية قد توقف انقسام الخلايا سريعة الانقسام. أي أن الخلية يمكن خداعها بشبيه للبنتها. كانت تلك فرضية؛ ولم يكن إثباتها ليأتي إلا عند سرير المريض، وجزئياً فقط.
ولفهم جاذبية الفرضية يكفي أن ننظر إلى اليوم 122: هناك أحدثت جزيئات تشبه حمض الفوليك تراجعات مؤقتة لدى أطفال مصابين بسرطان الدم. والأدينين والغوانين من لبنات DNA وRNA، والخلية سريعة الانقسام هي الخلية التي تحتاج هذه اللبنات أكثر من غيرها. وهذا التفسير ليس جملة صريحة في المصادر، بل رابط من الكيمياء الحيوية العامة؛ أضيفه بوصفه التبرير الحدسي للفرضية.
كبريت بدل الأكسجين
كان الاختبار الأول بكتيريا: Lactobacillus casei. بحسب محاضرة نوبل، كان قد جُرِّب بحلول 1951 أكثر من مئة بيورين في نظام الغربلة هذا. وفي 1948 أوقف 2،6-ديامينوبيورين البكتيريا بقوة، وعكس الأدينين هذا الأثر؛ أي أن الجزيء كان يحل فعلاً محل الأدينين. وفي الإنسان أحدث هدأتين جيدتين لدى بالغين مصابين بسرطان الدم الحبيبي المزمن، لكنه سبب لدى مريضين آخرين غثياناً شديداً وقيئاً وتثبيطاً لنخاع العظم؛ وجعلت سمّيته في الحيوانات الفريق يعدل عن هذا الدواء.
وفي الخطوة التالية استُبدل الأكسجين في الموضع 6 من الغوانين والهيبوكسانثين بالكبريت، وظهرت مثبّطات: 6-ميركابتوبورين (6-MP) والثيوغوانين. بحسب كتاب NCI عن تاريخ الأدوية، كان 6-MP الجزيء الذي أوقف L. casei بأقوى صورة في دراسة غُربل فيها نحو مئة مركّب، وأُبلغ عن أثره في أورام الفئران عام 1953. ونُشرت المقالة الوصفية للتخليق في المجلد 74 من Journal of the American Chemical Society، عام 1952، الصفحات 411-414 (إليون، بورغي، هيتشينغز؛ البيانات كما يوردها الفهرس، ولم أقرأ المقالة).
بورتشينال والأطفال
وُجد أن 6-MP والثيوغوانين فعّالان ضد أورام القوارض وسرطانات الدم لديها في معهد سلون-كيترينغ بنيويورك. وبدأ جوزيف بورتشينال التجارب السريرية سريعاً. بحسب كتاب NCI بدأت التجارب في أبريل 1952؛ وبحلول مارس 1953 كان قد ضُمّ 107 مرضى بسرطانات متقدمة متنوعة، بينهم 45 طفلاً و18 بالغاً مصابين بسرطان الدم الحاد. ولدى 15 من الأطفال الخمسة والأربعين شوهدت هدأة جيدة امتدت من أسابيع إلى أشهر؛ وتحمّل الأطفال الدواء عموماً جيداً، وكانت السمّية الشديدة نادرة. ونُشرت مقالة بورتشينال «التقييم السريري لـ6-ميركابتوبورين في سرطان الدم والأمراض المرتبطة» في المجلد 8 من Blood عام 1953؛ وأنقل نطاق الصفحات كما يعطيه الفهرس (965-999)، ولم أقرأ المقالة.
بحسب محاضرة نوبل لإليون، لم يكن قبل 6-MP لسرطان الدم لدى الأطفال سوى الميثوتريكسات والستيرويدات؛ وكان الوسيط الزمني للبقاء 3-4 أشهر، ونسبة من يبقون أحياء بعد سنة 30 بالمئة. ومع 6-MP شوهدت هدأة كاملة لدى الأطفال، وانتكس معظمهم بعد فترات متفاوتة، وارتفع وسيط البقاء إلى 12 شهراً؛ وبقي بعضهم في الهدأة سنوات مع الستيرويد. وتذكر المحاضرة نفسها أن الدواء اعتُمد في الولايات المتحدة عام 1953، بعد أكثر من عامين بقليل من تخليقه. وفي العام نفسه أبلغت مجموعة من ستانفورد عن أول خبرتها (Stanford Medical Bulletin، نوفمبر 1953؛ لم تُقرأ المقالة). وتكتب مذكرة الأكاديمية الوطنية للعلوم أن الاعتماد جاء في نهاية العام، قبل نشر بيانات الفعالية الكاملة بسبعة أشهر.
ما مدى «عقلانية» «التصميم العقلاني»؟
كثيراً ما يوصف منهج هيتشينغز وإليون بأنه «تصميم عقلاني للدواء» في مقابل التجربة والخطأ؛ وصفحة Science History Institute تروي الأمر هكذا أيضاً. لكن شيئين متداخلان هنا: فرضية (خداع الخلية بلبنتها نفسها) وغربلة أكثر من مئة جزيء على بكتيريا. وجّه التصميم اختيار المرشحين؛ أما ما اختار الدواء فجاء من الغربلة ثم من النتيجة عند سرير المريض. وكيف يعمل 6-MP داخل الخلية توضّح في السنوات اللاحقة؛ فالدليل سبق الآلية.
وثمة أيضاً ادعاء «أول»: تذكر المذكرة 6-MP بوصفه أول مناهض للبيورينات وُجد نافعاً في ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد لدى الأطفال. ولم أختبر هذا بمصدر مستقل؛ فهو يستند فقط إلى هذه المذكرة ومحاضرة نوبل. والحلقة السابقة التي تحمل الفكرة نفسها هي مضادات الفولات في اليوم 122.
الثمن والحدود: الهدأة لم تكن شفاءً
أولاً، المدة. كانت الهدأة في الغالب مؤقتة؛ ففي كتاب NCI تمتد الهدأة الجيدة من أسابيع إلى أشهر، وفي محاضرة نوبل ينتكس معظم المرضى. وتقول محاضرة نوبل إن العلاج الداعم بـ6-MP والميثوتريكسات لسنوات بعد الاستهلال بعدة أدوية قد يشفي اليوم نحو 80 بالمئة من الأطفال (تصريح إليون عام 1988، لم يُقارن بالبيانات الحالية). أي أن المكسب لم يأتِ من دواء واحد، بل من التركيبة ومن السنوات.
ثانياً، السمّية وقاعدة الأدلة. سبّب 2،6-ديامينوبيورين غثياناً شديداً وقيئاً وتثبيطاً لنخاع العظم. وبالنسبة إلى 6-MP كانت السلسلة الأولى صغيرة وبلا ضبط؛ ومُنح الاعتماد قبل نشر بيانات الفعالية الكاملة. وفُهم لاحقاً أن اختلافاً في إنزيم TPMT لدى بعض الأشخاص يرفع خطر تثبيط النخاع الشديد، ولذلك يُنصح بإجراء اختبار لضبط الجرعة (بحسب مصدر ثانوي؛ ولم أقرأ نشرة الدواء).
ثالثاً، اسم من. تقاسم هيتشينغز وإليون جائزة نوبل في الفيزيولوجيا أو الطب لعام 1988 مع جيمس بلاك؛ ولم تكن لإليون شهادة دكتوراه. هذا عكس موضوع ظلم نوبل في السلسلة، لكنه جزء من المسألة نفسها: إلى أي عمل ولمن ومتى تُمنح الجائزة ما زال يتطلب النظر في التفاصيل.
ما بقي
- فكرة إيقاف خلية منقسمة بمحاكاة لبنتها (مضاد استقلاب)
- العلاج الداعم بـ6-MP والميثوتريكسات لسنوات
- أدوية أخرى منبثقة من الكيمياء نفسها: أزاثيوبرين، ألوبيورينول
ما سقط أو تقيّد
- افتراض أن طول الهدأة يعني الشفاء
- افتراض أن دواءً واحداً يكفي
- افتراض أن الجرعة نفسها تعطي الجميع الأثر نفسه
المرضى الذين تلقوا 6-MP حتى مارس 1953. طول الأعمدة متناسب مع عدد المرضى. الأرقام مأخوذة من كتاب NCI عن تاريخ الأدوية (مصدر ثانوي)؛ ولم أقرأ مقالة بورتشينال. لا أضع بنفسي تعريف «الهدأة الجيدة»؛ فالمصدر يعطيه ويتحدث عن هدأة من أسابيع إلى أشهر. الأعمدة تعرض مجموعات فرعية مختلفة ولا تُجمع فوق بعضها؛ ولا يعطي المصدر توزيع بقية المرضى ضمن الـ107.
دواء واحد، أجساد مختلفة
لم أجد مصدراً موثقاً عن وصول هذا الدواء إلى تركيا أو استخدامه محلياً؛ ولا أختلق صلة محلية. يمكنني أن أكتب استنتاجاً عاماً: أن الجرعة نفسها لا تعطي الجميع الأثر نفسه ليس خاصاً ببلد بعينه؛ ولهذا يهم أن يتابع الطبيب الذي يضبط الجرعة تعداد دم المريض، وعند الحاجة اختبارات الإنزيم. والخلاصة العملية للمرضى وأسرهم هي: في العلاج الداعم، فإن تحاليل الدم المطلوبة على فترات منتظمة ليست شكلية، بل خطوة أمان تعلمناها من تاريخ هذا الدواء.
من 1942 إلى اليوم
ما أُكّد وما تعارض
- سنة البداية: يقول كتاب NCI «بدأت قصة 6-MP عام 1949»؛ وتكتب مذكرة الأكاديمية أن بيورين أوقف ابيضاض دم الفأر حتى 1949 كان سلف 6-MP؛ ويقول Science History Institute إن مضادات الاستقلاب خُلّقت عام 1950، وتقول encyclopedia.com إن أدوية البيورين طُوّرت «بحلول 1951»، وتقول محاضرة نوبل إن أكثر من مئة بيورين غُربل حتى 1951. والعام 1951 في عنوان السلسلة هو «عام التقاء» هذين المصدرين الأخيرين؛ ولا يُقدَّم بوصفه سنة تخليق 6-MP.
- سنة التخليق: لا يعطي أي من المصادر التي قرأتها سنةً لتخليق 6-MP. وتضع محاضرة نوبل الاعتماد بعد «أكثر من عامين بقليل» من التخليق والدراسة الميكروبيولوجية؛ وهذا يوحي بنحو 1950-51 لكنه ليس عاماً دقيقاً. وفُهرست JACS 74:411 (1952) بوصفها المقالة الوصفية لتخليق 6-MP؛ ولم أقرأ المقالة.
- أول استخدام سريري: تكتب مذكرة الأكاديمية أن بورتشينال عالج بسلف 1949 أربعة مرضى بسرطان الدم الحبيبي المزمن وحصل على هدأة لدى اثنين. وتعطي محاضرة نوبل العدد نفسه لـ2،6-ديامينوبيورين (هدأتان جيدتان في سرطان الدم الحبيبي المزمن لدى البالغين، وسمّية شديدة لدى مريضين). وأستنتج أنها التجربة نفسها؛ والمصادر لا تربط بينهما صراحة.
- بداية التجربة: يقول كتاب NCI أبريل 1952؛ وتقول مذكرة الأكاديمية إن الاعتماد جاء «بعد نحو 10 أشهر من بدء التجارب السريرية». وهما لا يتفقان؛ ولم أحسم الأمر. ولا تعطي محاضرة نوبل تاريخاً للتجربة.
- الاعتماد: 1953 (محاضرة نوبل وencyclopedia.com وصفحة ويكيبيديا عن الميركابتوبورين)؛ وتقول المذكرة «نهاية العام». لم يُؤكد اليوم والشهر.
- الأرقام: 107 مرضى، 45 طفلاً، 18 بالغاً مصابين بسرطان الدم الحاد، هدأة جيدة لدى 15 من 45 طفلاً (كتاب NCI، ثانوي). Burchenal وآخرون، Blood 1953;8:965-999 (يعطي مدخل historyofmedicine.com نطاق الصفحات «965-99»)؛ لم تُقرأ المقالة. ولا أملك تفاصيل المرضى الأربعة والأربعين الآخرين.
- أرقام البقاء: 3-4 أشهر، و30 بالمئة، و12 شهراً، ونحو 80 بالمئة من محاضرة إليون عام 1988 وحدها؛ وهي ليست بيانات مأخوذة من التجربة بل رواية استرجاعية.
- منصب إليون: يقول Science History Institute «مساعدة مختبر» وتقول مذكرة الأكاديمية «كيميائية حيوية». أما غياب الدكتوراه فهو نفسه في المصدرين.
- مراكز أخرى: تكتب encyclopedia.com أن 6-MP جُرِّب في عشرة مراكز أمريكية (بلا تاريخ). تقرير ستانفورد: Hall وآخرون، Stanford Med Bull 1953;11(4):237-240؛ لا يوجد ملخص في PubMed، ولم يُقرأ.
- أزاثيوبرين وألوبيورينول: زراعة 1962 وبقية التفاصيل من محاضرة نوبل؛ وأكتفي بالإشارة إلى وجودهما.
- TPMT والجرعة: من صفحة ويكيبيديا عن الميركابتوبورين (ثانوي)؛ ولم أر معلومة النشرة في مصدر أولي. ولم أُدخل قيم الانتشار العددية في النص.
- خارج النطاق: تفاصيل الثيوغوانين، والأسيكلوفير وAZT، وآلية الألوبيورينول، واستخدام 6-MP في أمراض المناعة والأمعاء.
قنبلة الكوبالت (1951-1953)
كان العلاج الإشعاعي حتى الآن يعتمد على أنابيب الأشعة السينية والراديوم (اليومان 92 و94). وبين 1951 و1953 دخل جهاز في علاج المرضى، مع أن كلمة «قنبلة» ترد في اسمه. لماذا أُعطي الجهاز هذا الاسم، وما الذي غيّره شعاعه في العلاج؟ سأرويه غداً بعد التحقق من التواريخ والسجلات.
ملاحظة الكاتب: كان من السهل رواية قصة هذا الدواء بوصفها «نجاح التصميم العقلاني»؛ والمصادر تدعم نصف ذلك، أما النصف الآخر فكان غربلة ونتيجة عند سرير المريض. وحيث تعارضت المصادر في التواريخ لم أصدر حكماً، بل كتبت النطاق والمصدر. وقد علّمت في صندوق التحقق بيانات المقالات التي لم أقرأها.
المصادر وقراءات إضافية
- Elion GB. The Purine Path to Chemotherapy. محاضرة نوبل، 8 ديسمبر 1988 (قُرئت).
- National Academy of Sciences. Biographical Memoirs, المجلد 78 (2000)، مذكرة «Gertrude B. Elion» (nap.nationalacademies.org/read/9977؛ قُرئت).
- Science History Institute. «George Hitchings and Gertrude Elion» (قُرئت؛ ثانوي).
- NCI. Kohn, «Drugs Against Cancer»، الجزء 7 (discover.nci.nih.gov؛ قُرئ؛ ثانوي).
- Burchenal JH et al. Clinical evaluation of a new antimetabolite, 6-mercaptopurine, in the treatment of leukemia and allied diseases. Blood 1953;8:965-999 (البيانات من historyofmedicine.com؛ لم يُقرأ النص الكامل).
- Elion GB, Burgi E, Hitchings GH. Studies on condensed pyrimidine systems. IX. The synthesis of some 6-substituted purines. J Am Chem Soc 1952;74:411-414 (البيانات من الفهرس؛ لم يُقرأ النص الكامل).
- Hall BE et al. Evaluation of 6-mercaptopurine in the treatment of leukemia; a preliminary report. Stanford Med Bull 1953;11(4):237-240 (البيانات فقط).
- Encyclopedia.com. مدخل «Gertrude B. Elion» (قُرئ؛ ثانوي).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (لم يُتحقق منه على حدة لهذا المقال.)
هذا المقال هو اليوم 127 من سلسلة «365 يوماً من تاريخ السرطان»، ويروي عمل إليون وهيتشينغز على 6-ميركابتوبورين نحو عام 1951 بوصفه حدثاً تاريخياً. هو محتوى تاريخي-شعبي؛ وليس توصية بتشخيص أو علاج. لاتخاذ قرارات تخص صحتك استشر طبيبك. المصادر جرى التحقق منها؛ والتفاصيل التي تستند إلى مصدر ثانوي وحده مبيَّنة في ملاحظات التحقق.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
