Elion, Hitchings ve 6-Merkaptopürin: Hücrenin Yapı Taşını Taklit Eden İlaç (1951)
Bu Makalede
Elion, Hitchings ve 6-Merkaptopürin: Hücrenin Yapı Taşını Taklit Eden İlaç (1951)
Dün bir hücre hattının kime ait olduğunu sorduk. Bugünkü soru, bir ilacın nereden geldiği. 122. günde hücrenin kendi yapı taşlarına benzeyen moleküllerin lösemide işe yarayabildiğini görmüştük. 1951 dolayında iki araştırmacı aynı fikri sistemli biçimde, bu kez nükleik asitlerin yapı taşları olan pürinler üzerinde denedi. İlaç hangi hastalıkta ilk sınandı, ne işe yaradı, neyi çözmedi? Önce kaynakların birbirini tutmadığı yerleri ayıralım.
Bir biyokimyacı, bir laboratuvar yardımcısı
George Hitchings 1942'de New York'taki Tuckahoe'da Wellcome Araştırma Laboratuvarları'na biyokimyacı olarak girdi; Gertrude Elion'ı 1944'te işe aldı. Science History Institute'un sayfası Elion'ın görevini laboratuvar yardımcısı olarak, Ulusal Bilimler Akademisi'nin anısı biyokimyacı olarak anıyor; bu küçük çelişkiyi fact-check kutusuna yazdım. Elion 1937'de Hunter College'dan kimya mezunu, 1941'de New York Üniversitesi'nden yüksek lisans sahibiydi. Doktorayı hiç tamamlamadı: Brooklyn Politeknik'te akşam derslerine başladı, tam zamanlı öğrenci olmak için işinden ayrılmak istemedi.
Anıya göre Elion'ın dedesi 1933 yazında kanserden yaşamını yitirmişti; birkaç ay süren acılı hastalığı izlemek onu kimyacı olmaya ve kanser tedavisi için çalışmaya yöneltti. Bu, Elion'ın kendi anlatımı üzerinden aktarılan bir motivasyon; ben bunu tek başına bir neden olarak sunmuyorum.
Hitchings'in öncülü, 1988 Nobel konuşmasında Elion'ın anlattığı biçimiyle şuydu: nükleik asit bazlarının karşıtları (antagonistler), hızla bölünen hücrelerin bölünmesini durdurabilirdi. Yani hücre, kendi yapı taşıyla yanıltılabilirdi. Bu bir hipotezdi; kanıtı ancak hasta başında, ve ancak kısmen gelecekti.
Hipotezin neden çekici olduğunu anlamak için 122. güne bakmak yeterli: orada folik asit benzeri moleküller lösemili çocuklarda geçici gerilemeler sağlamıştı. Adenin ve guanin, DNA ile RNA'nın yapı taşlarındandır ve hızla bölünen bir hücre bu taşlara en çok gereksinim duyan hücredir. Bu açıklama kaynakların açık bir cümlesi değil, genel biyokimya bilgisinden gelen bir bağlantı; ben bunu hipotezin sezgisel gerekçesi olarak ekliyorum.
Oksijenin yerine kükürt
İlk sınav bir bakteriydi: Lactobacillus casei. Nobel konuşmasına göre 1951'e gelindiğinde yüzden fazla pürin bu tarama sisteminde denenmişti. 1948'de 2,6-diaminopürin bakteriyi güçlü biçimde durdurmuş, adenin bu etkiyi geri çevirmişti; yani molekül gerçekten adeninin yerine geçiyordu. İnsanda erişkin kronik granülositik lösemili hastalarda iki iyi remisyon verdi, ama iki başka hastada ağır bulantı, kusma ve kemik iliği baskılanması yaptı; hayvan toksisitesi de ekibi bu ilaçtan vazgeçirdi.
Sonraki adımda guanin ve hipoksantinin 6. konumundaki oksijenin yerine kükürt kondu ve inhibitörler çıktı: 6-merkaptopürin (6-MP) ile tiyoguanin. NCI'ın ilaç tarihi kitabına göre 6-MP, yüz kadar bileşiğin tarandığı çalışmada L. casei'yi en güçlü durduran moleküldü ve fare tümörlerindeki etkisi 1953'te bildirildi. Sentezi anlatan makale Journal of the American Chemical Society'nin 74. cildinde, 1952'de, 411-414. sayfalarda çıktı (Elion, Burgi, Hitchings; kataloğun verdiği künye, makaleyi okumadım).
Burchenal ve çocuklar
6-MP ve tiyoguanin, New York'taki Sloan-Kettering Enstitüsü'nde kemirgen tümörleri ve lösemilerine karşı etkili bulundu. Joseph Burchenal klinik denemeleri hızla başlattı. NCI kitabına göre denemeler Nisan 1952'de başladı; Mart 1953'e kadar çeşitli ileri evre kanserlerden 107 hasta alınmıştı, bunların arasında 45 çocuk ve akut lösemili 18 erişkin vardı. 45 çocuktan 15'inde, haftalardan aylara uzanan iyi remisyonlar görüldü; çocuklar ilacı genel olarak iyi tolere etti ve ağır toksisite nadirdi. Burchenal'ın "6-merkaptopürinin lösemi ve ilişkili hastalıklarda klinik değerlendirmesi" başlıklı makalesi Blood'un 1953 tarihli 8. cildinde çıktı; sayfa aralığını kataloğun verdiği biçimde (965-999) aktarıyorum ve makaleyi okumadım.
Elion'ın Nobel konuşmasına göre 6-MP'den önce çocukluk lösemisinde yalnızca metotreksat ve steroidler vardı; ortanca yaşam süresi 3-4 ay, bir yıl yaşayanların oranı yüzde 30'du. 6-MP ile çocuklarda tam remisyonlar görüldü, çoğu farklı aralıklarla yeniden hastalandı; ortanca sağkalım 12 aya çıktı, birkaçı steroidle birlikte yıllarca remisyonda kaldı. Aynı konuşma, ilacın 1953'te ABD'de onaylandığını, sentezinden iki yıldan biraz fazla bir süre sonra, belirtiyor. Aynı yıl Stanford'dan bir grup ilk deneyimini bildirdi (Stanford Medical Bulletin, Kasım 1953; makale okunmadı). Ulusal Bilimler Akademisi anısı, onayın yılın sonunda geldiğini ve etkililik verilerinin tamamı yayımlanmadan yedi ay önce olduğunu yazıyor.
"Akılcı tasarım" ne kadar akılcı?
Hitchings ve Elion'ın yöntemi sıklıkla deneme-yanılmaya karşı "akılcı ilaç tasarımı" diye anılıyor; Science History Institute sayfası da böyle anlatıyor. Ama burada iki şey iç içe: bir hipotez (hücreyi kendi yapı taşıyla yanıltmak) ve yüzden fazla molekülün bir bakteri üzerinde taranması. Tasarım aday seçimini yönlendirdi; ilacı seçen, taramadan ve sonra hasta başındaki sonuçtan geldi. 6-MP'nin hücrede tam olarak nasıl çalıştığı sonraki yıllarda aydınlandı; kanıt mekanizmadan önce geldi.
Bir "ilk" iddiası da var: anı 6-MP'yi çocuklarda akut lenfoblastik lösemi için yararlı bulunan ilk pürin antagonisti olarak anıyor. Bunu bağımsız bir kaynakla sınamadım; yalnızca bu anı ve Nobel konuşmasına dayanıyor. Aynı fikri taşıyan bir önceki halka 122. gündeki antifolatlar.
Bedel ve sınırlılık: remisyon kür değildi
Birincisi, süre. Remisyonlar çoğunlukla geçiciydi; NCI kitabında iyi remisyonlar haftalardan aylara uzanıyor, Nobel konuşmasında çoğu hasta yeniden hastalanıyor. Nobel konuşması, bugün çok ilaçlı indüksiyonu izleyen birkaç yıllık 6-MP ve metotreksat bakımının çocukların yaklaşık yüzde 80'ini iyileştirebildiğini söylüyor (Elion'ın 1988 tarihli ifadesi, güncel verilere karşı sınanmadı). Yani kazanım tek bir ilaçtan değil, birleşimden ve yıllardan geldi.
İkincisi, toksisite ve kanıt tabanı. 2,6-diaminopürin ağır bulantı, kusma ve kemik iliği baskılanması yaptı. 6-MP için ilk seri küçük ve denetimsizdi; onay, etkililik verilerinin tamamı yayımlanmadan verildi. Sonradan, bazı kişilerde TPMT enzimindeki farklılığın ağır kemik iliği baskılanması riskini artırdığı, bu yüzden doz ayarı için test önerildiği anlaşıldı (ikincil kaynağa göre; ilaç prospektüsünü okumadım).
Üçüncüsü, kimin adı. Hitchings ve Elion 1988 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü James Black ile paylaştı; Elion'ın doktorası yoktu. Bu, serideki Nobel adaletsizliği motifinin tersi bir örnek, ama aynı sorunun bir parçası: ödülün hangi çalışmaya, kime ve ne zaman verildiği hâlâ ayrıntılara bakmayı gerektiriyor.
Kalan
- Yapı taşı taklidiyle çoğalan hücreyi durdurma fikri (antimetabolit)
- 6-MP ve metotreksatla yıllar süren bakım tedavisi
- Aynı kimyadan türeyen başka ilaçlar: azatiyoprin, allopürinol
Düşen ya da sınırlanan
- Remisyon süresinin kür anlamına geldiği varsayımı
- Tek ilacın yeterli olacağı varsayımı
- Aynı dozun herkese aynı etkiyi vereceği varsayımı
Mart 1953'e kadar 6-MP denenen hastalar. Çubukların uzunluğu hasta sayısıyla orantılıdır. Sayılar NCI'ın ilaç tarihi kitabından (ikincil kaynak) alınmıştır; Burchenal'ın makalesini okumadım. "İyi remisyon" tanımını ben koymuyorum, kaynak veriyor ve haftalardan aylara süren remisyonlardan söz ediyor. Çubuklar farklı alt kümeleri gösterir, üst üste toplanmaz; 107'nin içinde kalanların dağılımını kaynak vermiyor.
Aynı ilaç, farklı bedenler
Bu ilacın Türkiye'ye girişi ya da yerel kullanımı konusunda doğrulanmış bir kaynak bulamadım; yerel bir bağ uydurmuyorum. Genel bir çıkarım yazabilirim: aynı dozun herkeste aynı etkiyi vermemesi bir ülkeye özgü değil; doz ayarını yapan hekimin, hastanın kan sayımını ve gerektiğinde enzim testlerini izlemesi bu yüzden önem taşıyor. Hasta ve yakınları için pratik sonuç şu: bakım tedavisinde kan tahlillerinin düzenli aralıklarla istenmesi bir formalite değil, bu ilacın tarihinden öğrenilmiş bir güvenlik adımıdır.
1942'den bugüne
Neyin teyit edildiği, neyin çeliştiği
- Başlangıç yılı: NCI kitabı "6-MP hikâyesi 1949'da başladı" diyor; Akademi anısı 1949'a kadar fare lösemisini durduran bir pürinin 6-MP'nin öncülü olduğunu yazıyor; Science History Institute 1950'de antimetabolitlerin sentezlendiğini, encyclopedia.com "1951'e gelindiğinde" pürin ilaçlarının geliştirildiğini, Nobel konuşması yüzden fazla pürinin 1951'e kadar tarandığını söylüyor. Serinin başlığındaki 1951, bu son iki kaynağın "bir araya gelme yılı"dır; 6-MP sentezinin yılı olarak sunulmuyor.
- Sentez yılı: Hiçbir okuduğum kaynak 6-MP sentezi için yıl vermiyor. Nobel konuşması onayı "sentez ve mikrobiyolojik incelemeden iki yıldan biraz fazla" sonra gösteriyor; bu 1950-51 civarını akla getiriyor ama tam yıl değil. JACS 74:411 (1952) 6-MP'nin sentezini anlatan makale olarak kataloglanmış; makaleyi okumadım.
- İlk klinik kullanım: Akademi anısı, Burchenal'ın 1949 öncüsüyle kronik granülositik lösemili dört hastayı tedavi ettiğini ve ikisinde remisyon sağladığını yazıyor. Nobel konuşması 2,6-diaminopürin için aynı sayıyı (erişkin kronik granülositik lösemide iki iyi remisyon, iki hastada ağır toksisite) veriyor. Aynı deneme olduğunu çıkarsıyorum; kaynaklar bunu açıkça birleştirmiyor.
- Deneme başlangıcı: NCI kitabı Nisan 1952; Akademi anısı onayın "klinik denemelerin başlamasından yaklaşık 10 ay sonra" geldiğini söylüyor. İkisi birbirini tutmuyor; çözmedim. Nobel konuşması deneme tarihi vermiyor.
- Onay: 1953 (Nobel konuşması, encyclopedia.com ve Wikipedia'nın merkaptopürin sayfası); anı "yılın sonu" diyor. Gün ve ay doğrulanmadı.
- Sayılar: 107 hasta, 45 çocuk, 18 akut lösemili erişkin, 45 çocuktan 15'inde iyi remisyon (NCI kitabı, ikincil). Burchenal ve ark., Blood 1953;8:965-999 (historyofmedicine.com girişi sayfa aralığını "965-99" olarak veriyor); makale okunmadı. Diğer 44 hastanın ayrıntısı bende yok.
- Yaşam süresi sayıları: 3-4 ay, yüzde 30, 12 ay ve yaklaşık yüzde 80 yalnızca Elion'ın 1988 konuşmasından; denemeden alınmış veriler değil, geriye dönük bir anlatım.
- Elion'ın görevi: Science History Institute "laboratuvar yardımcısı", Akademi anısı "biyokimyacı". Doktorasız oluşu iki kaynakta aynı.
- Başka merkezler: encyclopedia.com 6-MP'nin on ABD merkezinde denendiğini yazıyor (tarihsiz). Stanford raporu: Hall ve ark., Stanford Med Bull 1953;11(4):237-240; PubMed'de özet yok, okunmadı.
- Azatiyoprin ve allopürinol: 1962 nakli ve diğer ayrıntılar Nobel konuşmasından; ben yalnızca varlıklarını anıyorum.
- TPMT ve doz: Wikipedia'daki merkaptopürin sayfasından (ikincil); etiket bilgisini birincil kaynakta görmedim. Sayısal yaygınlık değerlerini metne almadım.
- Kapsam dışı: Tiyoguaninin ayrıntısı, asiklovir ve AZT, allopürinolün mekanizması, 6-MP'nin bağışıklık ve bağırsak hastalıklarındaki kullanımı.
Kobalt Bombası (1951-1953)
Radyoterapi bugüne kadar röntgen tüplerine ve radyuma dayanıyordu (92 ve 94. gün). 1951 ile 1953 arasında bir cihaz, adında "bomba" geçmesine rağmen hastaların tedavisine girdi. Cihaza neden bu ad verildi ve ışını tedavide neyi değiştirdi? Yarın tarihleri ve kayıtları doğruladıktan sonra anlatacağım.
Yazarın notu: Bu ilacın hikâyesini "akılcı tasarımın başarısı" diye anlatmak kolay olurdu; kaynaklar bunun yarısını destekliyor, yarısı bir tarama ve hasta başı sonucu. Tarihlerde kaynaklar çeliştiğinde hüküm vermedim, aralığı ve kaynağı yazdım. Okumadığım makale künyelerini fact-check kutusunda işaretledim.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- Elion GB. The Purine Path to Chemotherapy. Nobel Lecture, 8 Aralık 1988 (okundu).
- National Academy of Sciences. Biographical Memoirs, cilt 78 (2000), "Gertrude B. Elion" yazısı (nap.nationalacademies.org/read/9977; okundu).
- Science History Institute. "George Hitchings and Gertrude Elion" (okundu; ikincil).
- NCI. Kohn, "Drugs Against Cancer", 7. kısım (discover.nci.nih.gov; okundu; ikincil).
- Burchenal JH ve ark. Clinical evaluation of a new antimetabolite, 6-mercaptopurine, in the treatment of leukemia and allied diseases. Blood 1953;8:965-999 (künye historyofmedicine.com; tam metin okunmadı).
- Elion GB, Burgi E, Hitchings GH. Studies on condensed pyrimidine systems. IX. The synthesis of some 6-substituted purines. J Am Chem Soc 1952;74:411-414 (künye katalogdan; tam metin okunmadı).
- Hall BE ve ark. Evaluation of 6-mercaptopurine in the treatment of leukemia; a preliminary report. Stanford Med Bull 1953;11(4):237-240 (yalnızca künye).
- Encyclopedia.com. "Gertrude B. Elion" maddesi (okundu; ikincil).
- Mukherjee S. İmparatorluğun Kralı / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Bu yazı için ayrıca doğrulanmadı.)
Bu yazı "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 127. günüdür ve 1951 dolayında Elion ve Hitchings'in 6-merkaptopürin üzerindeki çalışmasını tarihî bir olay olarak anlatır. Tarihî-popüler içeriktir; tanı ya da tedavi önerisi değildir. Sağlığınızla ilgili kararlar için hekiminize danışın. Kaynaklar doğrulanmıştır; yalnızca ikincil kaynağa dayanan ayrıntılar fact-check notlarında belirtilmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
