Doll, Hill, Wynder ve Sigara: Akciğer Kanseriyle Bağı "İlk" Kim Gösterdi, Hangi Ölçütle? (1950)
Bu Makalede
Doll, Hill, Wynder ve Sigara: Akciğer Kanseriyle Bağı "İlk" Kim Gösterdi, Hangi Ölçütle? (1950)
Dün bir ilacın onayının hangi soruyu yanıtladığına baktık: güvenli mi? Bugünkü soru başka bir kapıdan giriyor: bu hastalığa ne yol açıyor? 1950'de aynı yöne bakan birkaç yanıt, birkaç ay arayla yayımlandı. Hangisi "ilk"ti? Kısa cevap yok; çünkü "ilk" sözcüğü o yıl en az dört ayrı şeyi ölçüyor. Önce hastanın yatağı başında sorulan sorulara bakalım.
Londra, 1948: sorular ve eşleştirilmiş kontroller
Doll ve Hill'in çalışması 1947'de planlandı. Londra'daki hastanelerden Nisan 1948'den Ekim 1949'a kadar akciğer kanseri şüphesiyle bildirimler geldi. Görüşmeleri, çalışmada tam zamanlı görevli dört sosyal hizmet uzmanı (almoner) aynı anket formuyla yaptı. Hastaya hayatı boyunca ne içtiği, hangi yaşta başlayıp bıraktığı, günde kaç sigara ya da pipo içtiği ve dumanı içine çekip çekmediği soruluyordu. "Sigara içen" tanımı da açıktı: en az bir yıl boyunca günde en az bir sigara.
Ortak yazar A. Bradford Hill, London School of Hygiene and Tropical Medicine'de tıbbi istatistik profesörü ve MRC İstatistik Araştırma Birimi'nin onursal yöneticisiydi; Richard Doll aynı birimdeydi. LSHTM'nin kendi sayfasına göre ikisi de başlangıçta artışı yeni yol kaplamasına (asfalt) ve motorlu taşıt egzozuna bağlamayı bekliyordu. Aynı sayfa Doll'un bulgular sonucunda sigarayı bıraktığını yazıyor; tarih vermiyor, ben de vermiyorum.
Yedi yüz dokuzluk iki sütun
Doll ve Hill'in "Sigara ve akciğer karsinomu: ön rapor" başlıklı yazısı BMJ'nin 30 Eylül 1950 sayısında, 739-748. sayfalarda yayımlandı. Londra'daki yirmi hastaneden 709 akciğer karsinomu hastası (649 erkek, 60 kadın) incelendi; her hastaya cinsiyet ve beş yıllık yaş grubuna göre eşleştirilmiş, kanseri olmayan bir hasta karşılaştırma olarak seçildi (709 kontrol). 2.370 bildirimden 2.140'ı görüşmeye uygundu; 408 kişiyle görüşülemedi, hiçbir hasta reddetmedi.
En çarpıcı sayı hiç sigara içmeyen erkeklerdeydi: akciğer kanserli 649 erkekten yalnızca 2'si (yüzde 0,3), kontrol grubundaki 649 erkekten 27'si (yüzde 4,2) hiç içmemişti. Kadınlarda fark daha azdı: 60 hastanın 19'u (yüzde 31,7), 60 kontrolün 32'si (yüzde 53,3). Günde 25 ya da daha fazla sigara içenler erkek hastaların yüzde 26,0'ını, erkek kontrollerin yüzde 13,5'ini oluşturuyordu. Yazarlar sigaranın akciğer kanserinin nedeninde önemli bir etken olduğu sonucuna vardı; ama bunun, sigaranın akciğer kanserine yol açtığı demek olmak zorunda olmadığını da yazdılar (kavramsal özet).
Aynı yıl, aynı soru: Mayıs'ta JAMA
Doll ve Hill'den dört ay önce, 27 Mayıs 1950'de JAMA'nın 143. cildinde Ernst L. Wynder ve Evarts A. Graham'ın "Bronşiyal karsinomda olası bir etiyolojik etken olarak tütün" başlıklı yazısı çıktı; başlıktaki sayı 684 "kanıtlanmış" olguydu (329-336. sayfalar). Wynder 1922'de Almanya'nın Herford kentinde doğmuş, ailesiyle 1938'de ABD'ye göç etmişti; St. Louis'teki Washington Üniversitesi'nde tıp öğrencisiydi. Thun'a göre 1948'de, epidemiyoloji eğitimi olmadan akciğer kanserli hastalarla görüşmeye başladı. Göğüs cerrahı Evarts Graham bağ konusunda şüpheciydi; kendisi de ağır sigara içiyordu. Yine de görüşmelere izin verdi ve çalışmayı ülke geneline yaymaya yarayan tanıtım mektupları sağladı.
Aynı sayıda, hemen ardından (336-338. sayfalar), M. L. Levin ve arkadaşlarının "Kanser ve tütün: ön rapor" yazısı yer aldı. Thun'a göre Levin'in daha küçük çalışması JAMA'ya Wynder ve Graham'ınkinden biraz önce gönderilmişti; dergi alışılmadık tasarım ve ön veriler nedeniyle yayımlamakta tereddüt etti, benzer tasarımlı ve saygın bir ortak yazarı olan daha büyük çalışmayı alınca ikisini aynı sayıda bastı. Yani 1950'de "ilk gönderilen" ile "ilk yayımlanan" bile tek bir adı göstermiyor.
Almanya'dan gelen iki yazı
1950'den önce de bu soruya bakan çalışmalar vardı. Doll ve Hill'in makalesi, Müller'in (1939) 86 erkek akciğer kanseri hastasının 3'ünün, 86 sağlıklı erkeğin 14'ünün hiç sigara içmediğini bildirdiğini aktarır; yazı Zeitschrift für Krebsforschung'un 49. cildinde çıkmıştı (Davey Smith ve Egger'e göre sayfalar 57-85). İkinci yazı Jena'dan: Schairer ve Schöniger (1943), Jena'daki tütün karşıtı enstitüde 1942'de, 1930-1941 arasında tanı almış 195 akciğer kanseri hastasının yakınlarına sigara alışkanlıklarını soran bir anket gönderdi (Morabia). Çalışma aynı derginin 54. cildinde, 261-269. sayfalarda çıktı; İngilizce çevirisi 2001'de International Journal of Epidemiology'de yeniden yayımlandı. Davey Smith ve Egger ayrıca 1950'den yirmi yıl kadar önce bu konuda derlemelerin bulunduğunu not eder. Bu yazıları tam metin okumadım; tanımları ikincil kaynaklardan aktarıyorum.
"İlk" en az dört ayrı soru
Birincisi, ilişkiyi kayda geçen ilk yayın: kaynaklarda Müller (1939) ve Schairer-Schöniger (1943) anılıyor, daha eski derlemeler de var. İkincisi, hastaları bir karşılaştırma grubuyla yan yana koyan tasarım: bu iki Alman çalışması da bunu yapmıştı; 1950'nin yeniliği tasarımın kendisinden çok ölçeğiydi. Üçüncüsü, büyük örneklem, eşleştirilmiş kontrol, tek tip görüşme ve artan sigara miktarıyla artan oranları birlikte sunan çalışma: Doll ve Hill'in 709 + 709 hastası bu bileşimi taşıyor; ama bileşimin başka bir çalışmada daha önce bulunmadığını doğrulamadım. Dördüncüsü, hekim topluluğunun ikna olduğu çalışma: bu tek bir yayından çok yıllara yayılır; Thun'a göre Doll, birçok araştırmacı ve hekimin sonuçları kabul etmedeki "büyük isteksizliğine" şaşırmıştı.
Dolayısıyla "Doll ve Hill ilk gösterdi", "Wynder ve Graham ilk gösterdi" ve "Müller ilk gösterdi" cümlelerinin her biri, ölçüt belirtilmeden söylendiğinde eksik kalıyor.
Bedel ve sınırlılık: ilişki, neden değil
Birincisi, tasarım. Bu çalışmalar geriye bakan olgu-kontrol çalışmalarıdır: sigara geçmişi hastalık ortaya çıktıktan sonra soruldu; hatırlama ve kontrol seçimi yanlılığı olasıydı. Doll ve Hill bunun farkındaydı: 50 kontrolü altı ay ya da daha sonra yeniden görüştüler (güvenilirlik), akciğer kanseri sanılıp sonra başka tanı konan hastalarla gerçek olguları karşılaştırdılar (görüşmeci yanlılığı).
İkincisi, sayılar. Yazının risk tahminleri (günlük sigara miktarına göre 6, 19, 26, 49 ve 65 kat; günde 25 ve üzeri için yaklaşık 50 kat) yazarların kendi ifadesiyle "ölçülmüş gerçek riskler" değil, "kuşkusuz spekülatif" tahminlerdi. İçine çekme bulgusu "anormal" bulundu ve açıklanamadı; kadın sayısı yalnızca 60'tı.
Üçüncüsü, insan bedeli ve tarihin gölgesi. Evarts Graham 1951'de (Thun) ya da 1952'de (ASCO Post) sigarayı bıraktı ve 1957'de akciğer kanseri nedeniyle yaşamını yitirdi. Jena'daki enstitü 1942'de kuruldu; Davey Smith'e göre Hitler'in kişisel mali kaynaklarından 100.000 Reichsmark aldı, Davey Smith ve Egger'in mektubunda ise "kısmen" desteklendiği yazılıyor. Aynı mektup, bu geçmişi kabul etmenin bugünkü tütün karşıtı çalışmayı gölgeleyeceği düşüncesini reddediyor. Bu yazı o tartışmayı çözmüyor; Nürnberg'de konuştuğumuz etik soruyla (121. gün) ilişkisini not düşüyor.
Kalan
- Olgu-kontrol tasarımının nedeni aramadaki yeri
- Doz-yanıt fikri: daha çok sigara, daha yüksek oran
- "İlk" sorusunun bir ölçüte bağlı olduğu bilgisi
Düşen ya da sınırlanan
- Tek bir çalışmaya verilen kayıtsız şartsız "ilk" payesi
- Hastaneden seçilen kontrolün sorun olmadığı varsayımı
- "İlişki" ile "neden"in aynı sayılması
Aynı yöne bakan dört çalışma, dört farklı payda. Yükseklik, her çalışmada hiç sigara içmemiş erkeklerin yüzdesidir; turuncu çubuk akciğer kanseri olgularını, yeşil çubuk karşılaştırma grubunu gösterir; parantezde olgu ve karşılaştırma sayıları var. Değerler Doll ve Hill'in makalesindeki aktarımlara dayanır (Müller için 3/86 ve 14/86'dan benim hesapladığım 3,5 ve 16,3). Karşılaştırma grupları ve "içmeyen" tanımı çalışmadan çalışmaya değiştiği için çubuklar birebir kıyaslanmamalı; ortak olan, olgu çubuğunun her yerde daha kısa olmasıdır.
Aynı ilişkiyi kendi hastanında görmek
Bu çalışmaların Türkiye'deki yansıması konusunda doğrulanmış bir kaynak bulamadım; yerel bir bağ uydurmuyorum. Genel bir çıkarım yazabilirim: olgu-kontrol çalışması, hasta grubunun sigara geçmişini sistemli sormayı, uygun karşılaştırma grubu seçmeyi ve herkese aynı soruları aynı biçimde yöneltmeyi gerektirir; bir ülkenin kendi verisinde bu ilişkiyi görmek, kayıtların düzenine ve görüşmeyi yapanların eğitimine bağlıdır.
1939'dan bugüne
Neyin teyit edildiği, neyin çeliştiği
- Doll-Hill: BMJ 30 Eylül 1950;2:739-748. 709 hasta (649 erkek, 60 kadın), 709 eşleştirilmiş kontrol; yirmi Londra hastanesi; bildirimler Nisan 1948 - Ekim 1949; 2.370 bildirim, 2.140 uygun, 408 görüşülemedi, ret yok; dört almoner. Okuduğum metin 740-748. sayfaları kapsıyordu; ilk sayfa görünmedi.
- Hill'in rolü: Yazıda yalnızca ortak yazar; katkısının ayrıntısı metinde yok, bu yazıda "tasarımı Hill kurdu" gibi bir cümle yok.
- Doll'un beklentisi ve sigarayı bırakması: LSHTM sayfasına göre ikisi de yol kaplaması ve egzozu bekliyordu; Doll bulgular sonucunda bıraktı, tarih verilmiyor. Thun ikisinin de sigara içtiğini yazıyor. Doll'un kendi anlatımını okumadım; PMC'deki anı yazısında bu ayrıntılar yok.
- Wynder-Graham: JAMA 1950;143(4):329-336, 27 Mayıs 1950 (PubMed sayfasına erişemedim; künye ASCO Post ve Wikipedia'dan). Başlıktaki 684 ile Doll ve Hill'in aktardığı 605 erkek (yüzde 1,3 hiç içmemiş) ve 882 karşılaştırma erkeği (yüzde 14,6) farklı kümeleri anlatıyor olabilir; çözmedim. Wikipedia sayfası kendi içinde tutarsız sayılar verdiği için oradan sayı almadım.
- Graham'ın bırakma yılı: Thun 1951, ASCO Post 1952; çelişki çözülmedi. Yaşam kaybı 1957 (iki kaynak).
- Levin ve arkadaşları: Levin ML, Goldstein H, Gerhardt PR ve ark. JAMA 1950;143:336-338 (künye bir kaynakça listesinden; ilk adı doğrulanmadı, bu yüzden "M. L. Levin"). "Daha önce gönderildi, aynı sayıda yayımlandı" Thun'dan. Örneklem ve sonuçlarını okumadım.
- Müller 1939: Z Krebsforsch 1939;49:57-85 (Davey Smith ve Egger). Doll-Hill'in aktardığı sayı 86 hasta; germanhistorydocs sayfası "yüz küsur kişi ve yakınları" diyor ve sayfa aralığını 62-63 veriyor. Çelişki var; Doll-Hill'in aktarımını kullandım, tam metni okumadım.
- Schairer-Schöniger: Z Krebsforsch 1943;54:261-269; Int J Epidemiol 2001;30:24-27. Davey Smith ve Egger'in mektubunda cilt "34" geçiyor; BMJ 2004 ve Morabia "54" yazıyor, "54" kullanıldı. Morabia'nın okuduğum kısmında kontrol grubu ve sonuç sayıları yoktu; yazıya almadım.
- Jena finansmanı: Davey Smith (BMJ 2004): 100.000 Reichsmark, Hitler'in kişisel kaynakları. Davey Smith ve Egger'in mektubu "kısmen" diyor; fark çözülmedi.
- Schrek ve arkadaşları 1950: Doll-Hill'in aktardığı biçimde: 82 erkek hastanın yüzde 14,6'sı, 522 diğer erkeğin yüzde 23,9'u hiç içmemiş. Künyesini ve yayın tarihini doğrulamadım.
- 1954 izlem çalışması: Yıl, Wikipedia'daki "1954" ifadesine ve PubMed'de görünen "The mortality of doctors in relation to their smoking habits; a preliminary report" başlığına dayanıyor; makaleyi okumadım.
- Kapsam dışı: Lickint, Hoffman ve Schönherr'in daha eski çalışmaları (yalnızca mektupta adları geçiyor), tütün sanayisinin tepkisi, 1964 raporu.
Henrietta Lacks ve HeLa (1951)
1951'de bir hastanede bir kadından alınan doku örneği, bugün dünyanın pek çok laboratuvarında hâlâ çoğalan bir hücre hattı olarak anılıyor. Hücre hattının adı neden bir kadının adından türedi ve o kadının, örneğin alınmasından haberi var mıydı? Yarın tarihleri ve kayıtları doğruladıktan sonra anlatacağım.
Yazarın notu: "Sigaranın akciğer kanserine yol açtığını ilk kim gösterdi?" sorusu tek bir isim bekliyormuş gibi gelir. Okuduğum kaynaklar bunun tek isimli olmadığını gösteriyor; ben de bir ad vermek yerine ölçütleri ayırdım. Tam metin okumadığım yerleri fact-check kutusunda işaretledim.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- Doll R, Hill AB. Smoking and carcinoma of the lung: preliminary report. BMJ 1950;2:739-748 (740-748. sayfalar okundu).
- Wynder EL, Graham EA. Tobacco smoking as a possible etiologic factor in bronchiogenic carcinoma: a study of 684 proved cases. JAMA 1950;143(4):329-336 (tam metni okunmadı; künye ikincil kaynaklardan).
- Levin ML, Goldstein H, Gerhardt PR ve ark. Cancer and tobacco: a preliminary report. JAMA 1950;143:336-338 (tam metni okunmadı).
- Thun MJ. Public Health Classics: Wynder and Graham 1950. Bull World Health Organ 2005 (giriş yazısı).
- Davey Smith G, Egger M. Letter on pre-1950 German research on smoking and lung cancer. Bull World Health Organ 2005;83(10):799-800.
- Davey Smith G. Health promotion in Nazi Germany. BMJ 2004;329:1424-1425.
- Morabia A. Schairer ve Schöniger 1943 değerlendirmesi (yalnızca açılış kısmı okundu; künyesi doğrulanmadı).
- ASCO Post. "Paving the Way for the Surgeon General's Report," 15 Şubat 2014; LSHTM Library. "No Smoking Day: LSHTM and the link between smoking and lung cancer," 2015.
- Mukherjee S. İmparatorluğun Kralı / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Bu yazı için ayrıca doğrulanmadı.)
Bu yazı "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 125. günüdür ve 1950'de sigara ile akciğer kanseri arasındaki bağı gösteren çalışmaları tarihî bir olay olarak anlatır. Tarihî-popüler içeriktir; tanı ya da tedavi önerisi değildir. Sağlığınızla ilgili kararlar için hekiminize danışın. Kaynaklar doğrulanmıştır; yalnızca ikincil kaynağa dayanan ayrıntılar fact-check notlarında belirtilmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
