Doll, Hill, Wynder und das Rauchen: Wer zeigte den Zusammenhang mit Lungenkrebs „zuerst“, und nach welchem Maßstab? (1950)
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Doll, Hill, Wynder und das Rauchen: Wer zeigte den Zusammenhang mit Lungenkrebs „zuerst“, und nach welchem Maßstab? (1950)
Gestern haben wir gefragt, welche Frage die Zulassung eines Arzneimittels beantwortete: Ist es sicher? Die heutige Frage kommt durch eine andere Tür: Was löst diese Krankheit aus? 1950 erschienen im Abstand weniger Monate mehrere Antworten, die in dieselbe Richtung wiesen. Welche war die „erste“? Eine kurze Antwort gibt es nicht, denn das Wort „erste“ misst in diesem Jahr mindestens vier verschiedene Dinge. Beginnen wir mit den Fragen am Krankenbett.
London, 1948: Fragen und zugeordnete Kontrollen
Die Studie von Doll und Hill wurde 1947 geplant. Von April 1948 bis Oktober 1949 meldeten Londoner Krankenhäuser Verdachtsfälle von Lungenkrebs. Die Gespräche führten vier hauptberuflich für die Studie beschäftigte Sozialarbeiterinnen (Almoner) mit demselben Fragebogen. Die Patienten wurden gefragt, was sie im Lauf ihres Lebens geraucht hatten, in welchem Alter sie angefangen und aufgehört hatten, wie viele Zigaretten oder wie viel Pfeife täglich und ob sie den Rauch inhaliert hatten. Auch die Definition des „Rauchers“ war eindeutig: mindestens eine Zigarette am Tag während mindestens eines Jahres.
Der Mitautor A. Bradford Hill war Professor für medizinische Statistik an der London School of Hygiene and Tropical Medicine und ehrenamtlicher Leiter der Statistical Research Unit des MRC; Richard Doll gehörte derselben Einheit an. Laut der eigenen Seite der LSHTM erwarteten beide anfangs, den Anstieg auf neuen Straßenbelag (Teer) und Auspuffgase zurückzuführen. Dieselbe Seite schreibt, Doll habe infolge der Ergebnisse mit dem Rauchen aufgehört; ein Datum nennt sie nicht, und ich nenne auch keines.
Zwei Spalten mit je 709
Doll und Hills Beitrag „Smoking and carcinoma of the lung: preliminary report“ erschien im BMJ vom 30. September 1950 auf den Seiten 739-748. In zwanzig Londoner Krankenhäusern wurden 709 Patienten mit Lungenkarzinom (649 Männer, 60 Frauen) untersucht; jedem wurde als Vergleich ein Patient ohne Krebs gleichen Geschlechts und derselben Fünfjahres-Altersgruppe zugeordnet (709 Kontrollen). Von 2.370 Meldungen kamen 2.140 für ein Gespräch in Frage; mit 408 konnte nicht gesprochen werden, kein Patient lehnte ab.
Die auffälligste Zahl betraf Männer, die nie geraucht hatten: Von 649 Männern mit Lungenkrebs hatten nur 2 (0,3 Prozent), von den 649 männlichen Kontrollen aber 27 (4,2 Prozent) nie geraucht. Bei Frauen war der Unterschied kleiner: 19 von 60 Patientinnen (31,7 Prozent) gegenüber 32 von 60 Kontrollen (53,3 Prozent). Wer täglich 25 oder mehr Zigaretten rauchte, machte 26,0 Prozent der männlichen Patienten und 13,5 Prozent der männlichen Kontrollen aus. Die Autoren schlossen, Rauchen sei ein wichtiger Faktor bei der Entstehung von Lungenkrebs; sie schrieben aber auch, damit sei nicht zwingend gesagt, dass Rauchen Lungenkrebs verursache (sinngemäße Zusammenfassung).
Dasselbe Jahr, dieselbe Frage: JAMA im Mai
Vier Monate vor Doll und Hill, am 27. Mai 1950, erschien in Band 143 des JAMA der Beitrag „Tobacco smoking as a possible etiologic factor in bronchiogenic carcinoma“ von Ernst L. Wynder und Evarts A. Graham; die Zahl im Titel waren 684 „gesicherte“ Fälle (Seiten 329-336). Wynder war 1922 im deutschen Herford geboren und 1938 mit seiner Familie in die USA ausgewandert; er studierte Medizin an der Washington University in St. Louis. Nach Thun begann er 1948 ohne epidemiologische Ausbildung, Lungenkrebspatienten zu befragen. Der Thoraxchirurg Evarts Graham stand dem Zusammenhang skeptisch gegenüber und war selbst starker Raucher. Dennoch erlaubte er die Befragungen und stellte Empfehlungsschreiben bereit, mit denen die Studie landesweit ausgedehnt werden konnte.
In derselben Ausgabe, unmittelbar danach (Seiten 336-338), erschien „Cancer and tobacco: a preliminary report“ von M. L. Levin und Kollegen. Nach Thun war Levins kleinere Studie kurz vor der von Wynder und Graham bei JAMA eingereicht worden; die Zeitschrift zögerte wegen des ungewohnten Designs und der vorläufigen Daten, und als sie die größere Studie mit ähnlichem Design und einem angesehenen Koautor erhielt, druckte sie beide in derselben Ausgabe. Selbst 1950 zeigen also „zuerst eingereicht“ und „zuerst veröffentlicht“ nicht auf einen einzigen Namen.
Zwei Arbeiten aus Deutschland
Schon vor 1950 gab es Studien, die diese Frage stellten. Doll und Hills Beitrag berichtet, dass Müller (1939) bei 3 von 86 männlichen Lungenkrebspatienten und bei 14 von 86 gesunden Männern fand, dass sie nie geraucht hatten; die Arbeit war in Band 49 der Zeitschrift für Krebsforschung erschienen (nach Davey Smith und Egger Seiten 57-85). Die zweite Arbeit stammt aus Jena: Schairer und Schöniger (1943) schickten 1942 am dortigen Institut gegen die Tabakgefahren einen Fragebogen zu den Rauchgewohnheiten an die Angehörigen von 195 Patienten, bei denen zwischen 1930 und 1941 in Jena Lungenkrebs diagnostiziert worden war (Morabia). Die Studie erschien in Band 54 derselben Zeitschrift, Seiten 261-269; eine englische Übersetzung wurde 2001 im International Journal of Epidemiology nachgedruckt. Davey Smith und Egger weisen außerdem darauf hin, dass es etwa zwanzig Jahre vor 1950 bereits Übersichtsarbeiten zum Thema gab. Ich habe diese Arbeiten nicht im Volltext gelesen; ihre Beschreibung gebe ich aus Sekundärquellen wieder.
„Zuerst“ sind mindestens vier verschiedene Fragen
Die erste: die früheste Veröffentlichung, die den Zusammenhang festhält; die Quellen nennen Müller (1939) und Schairer-Schöniger (1943), und es gibt noch ältere Übersichten. Die zweite: das Design, das Patienten neben eine Vergleichsgruppe stellt; beide deutschen Studien hatten das getan, das Neue von 1950 war weniger das Design als der Umfang. Die dritte: die Studie, die großen Umfang, zugeordnete Kontrollen, einheitliche Befragung und mit der Rauchmenge steigende Raten zusammen bietet; Doll und Hills 709 + 709 Patienten tragen diese Kombination, aber ich habe nicht überprüft, dass keine frühere Studie sie hatte. Die vierte: die Studie, die die Ärzteschaft überzeugte; das verteilt sich auf Jahre statt auf eine einzige Veröffentlichung; nach Thun war Doll von der „großen Zurückhaltung“ vieler Forscher und Ärzte überrascht, die Ergebnisse zu akzeptieren.
Jeder der Sätze „Doll und Hill zeigten es zuerst“, „Wynder und Graham zeigten es zuerst“ und „Müller zeigte es zuerst“ ist also unvollständig, wenn er ohne Maßstab gesagt wird.
Preis und Grenzen: Zusammenhang, nicht Ursache
Erstens das Design. Es waren rückblickende Fall-Kontroll-Studien: Die Rauchvorgeschichte wurde erfragt, nachdem die Krankheit aufgetreten war; Erinnerungs- und Kontrollauswahl-Verzerrung waren möglich. Doll und Hill waren sich dessen bewusst: Sie befragten 50 Kontrollen sechs Monate oder später erneut (Verlässlichkeit) und verglichen echte Fälle mit Patienten, die zunächst für Lungenkrebs gehalten und später anders diagnostiziert wurden (Interviewer-Verzerrung).
Zweitens die Zahlen. Die Risikoschätzungen des Beitrags (das 6-, 19-, 26-, 49- und 65-Fache je nach täglicher Zigarettenmenge; etwa das 50-Fache bei 25 und mehr am Tag) waren nach den eigenen Worten der Autoren keine Maße der tatsächlichen Risiken, sondern „zugegebenermaßen spekulativ“. Der Befund zum Inhalieren wurde als „anomal“ bezeichnet und blieb ungeklärt; es gab nur 60 Frauen.
Drittens der menschliche Preis und der Schatten der Geschichte. Evarts Graham hörte 1951 (Thun) oder 1952 (ASCO Post) mit dem Rauchen auf und verlor 1957 sein Leben an Lungenkrebs. Das Jenaer Institut wurde 1942 gegründet; nach Davey Smith erhielt es 100.000 Reichsmark aus Hitlers persönlichen Mitteln, während der Brief von Davey Smith und Egger schreibt, es sei „teilweise“ gefördert worden. Derselbe Brief weist den Gedanken zurück, das Anerkennen dieser Geschichte werfe einen Schatten auf die heutige Tabakkontrolle. Dieser Beitrag entscheidet diese Debatte nicht; er vermerkt ihren Bezug zur ethischen Frage, die wir bei Nürnberg besprochen haben (Tag 121).
Was bleibt
- Der Platz des Fall-Kontroll-Designs bei der Suche nach Ursachen
- Die Dosis-Wirkungs-Idee: mehr Zigaretten, höhere Rate
- Das Wissen, dass die Frage „Wer war zuerst?“ von einem Maßstab abhängt
Was fiel oder eingeschränkt wurde
- Der bedingungslose Titel „zuerst“ für eine einzelne Studie
- Die Annahme, im Krankenhaus ausgewählte Kontrollen seien unproblematisch
- „Zusammenhang“ und „Ursache“ als dasselbe zu behandeln
Vier Studien mit derselben Richtung, vier verschiedene Nenner. Die Höhe ist der Prozentsatz der Männer, die in der jeweiligen Studie nie geraucht hatten; der orange Balken zeigt die Lungenkrebsfälle, der grüne die Vergleichsgruppe; in Klammern stehen die Größen der Fall- und der Vergleichsgruppe. Die Werte beruhen auf den Angaben in Doll und Hills Beitrag (bei Müller 3,5 und 16,3, von mir aus 3/86 und 14/86 berechnet). Vergleichsgruppen und die Definition des „Nichtrauchers“ wechselten von Studie zu Studie; die Balken sollten daher nicht eins zu eins verglichen werden; gemeinsam ist, dass der Fall-Balken überall kürzer ist.
Denselben Zusammenhang im eigenen Krankenhaus sehen
Zur Aufnahme dieser Studien in der Türkei habe ich keine überprüfte Quelle gefunden; ich erfinde keine lokale Verbindung. Eine allgemeine Schlussfolgerung kann ich anbieten: Eine Fall-Kontroll-Studie verlangt, die Rauchvorgeschichte einer Patientengruppe systematisch zu erfragen, eine geeignete Vergleichsgruppe zu wählen und allen dieselben Fragen auf dieselbe Weise zu stellen; diesen Zusammenhang in den eigenen Daten eines Landes zu sehen, hängt von der Ordnung der Aufzeichnungen und der Schulung der Befragenden ab.
Von 1939 bis heute
Was bestätigt wurde, was widerspricht
- Doll-Hill: BMJ 30. September 1950;2:739-748. 709 Patienten (649 Männer, 60 Frauen), 709 zugeordnete Kontrollen; zwanzig Londoner Krankenhäuser; Meldungen April 1948 - Oktober 1949; 2.370 Meldungen, 2.140 geeignet, 408 nicht befragt, keine Ablehnung; vier Almoner. Der von mir gelesene Text umfasste die Seiten 740-748; die erste Seite war nicht sichtbar.
- Hills Rolle: In dem Beitrag erscheint er nur als Mitautor; Einzelheiten seines Beitrags stehen nicht im Text, und dieser Beitrag enthält keinen Satz wie „Hill entwarf die Studie“.
- Dolls Erwartung und sein Rauchstopp: Nach der LSHTM-Seite erwarteten beide Straßenbelag und Auspuffgase; Doll hörte infolge der Ergebnisse auf, ohne Datum. Thun schreibt, beide seien Raucher gewesen. Dolls eigenen Bericht habe ich nicht gelesen; der Erinnerungstext in PMC enthält diese Einzelheiten nicht.
- Wynder-Graham: JAMA 1950;143(4):329-336, 27. Mai 1950 (die PubMed-Seite war nicht erreichbar; Angabe aus ASCO Post und Wikipedia). Die 684 im Titel und die von Doll und Hill berichteten 605 Männer (1,3 Prozent nie geraucht) und 882 Vergleichsmänner (14,6 Prozent) könnten verschiedene Gruppen beschreiben; ich habe das nicht geklärt. Die Wikipedia-Seite nennt in sich widersprüchliche Zahlen, daher habe ich von dort keine Zahlen übernommen.
- Jahr von Grahams Rauchstopp: Thun 1951, ASCO Post 1952; der Widerspruch ist ungelöst. Sein Lebensverlust 1957 (zwei Quellen).
- Levin und Kollegen: Levin ML, Goldstein H, Gerhardt PR et al. JAMA 1950;143:336-338 (Angabe aus einer Literaturliste; der Vorname wurde nicht überprüft, daher „M. L. Levin“). „Früher eingereicht, in derselben Ausgabe veröffentlicht“ stammt von Thun. Stichprobe und Ergebnisse habe ich nicht gelesen.
- Müller 1939: Z Krebsforsch 1939;49:57-85 (Davey Smith und Egger). Die von Doll-Hill berichtete Zahl ist 86 Patienten; die Seite germanhistorydocs spricht von „über hundert Personen und deren Angehörigen“ und nennt die Seiten 62-63. Es gibt einen Widerspruch; ich habe Doll-Hills Bericht verwendet und den Volltext nicht gelesen.
- Schairer-Schöniger: Z Krebsforsch 1943;54:261-269; Int J Epidemiol 2001;30:24-27. Im Brief von Davey Smith und Egger steht der Band als „34“; BMJ 2004 und Morabia schreiben „54“, verwendet wurde „54“. Im von mir gelesenen Teil von Morabia fehlten Kontrollgruppe und Ergebniszahlen; ich habe sie weggelassen.
- Finanzierung in Jena: Davey Smith (BMJ 2004): 100.000 Reichsmark, Hitlers persönliche Mittel. Der Brief von Davey Smith und Egger sagt „teilweise“; der Unterschied ist ungelöst.
- Schrek und Kollegen 1950: Wie von Doll-Hill berichtet: 14,6 Prozent von 82 männlichen Patienten und 23,9 Prozent von 522 anderen Männern hatten nie geraucht. Zitat und Erscheinungsdatum habe ich nicht überprüft.
- Verlaufsstudie 1954: Das Jahr stützt sich auf das „1954“ bei Wikipedia und einen PubMed-Eintrag zu einem vorläufigen Bericht über Ärzte im Zusammenhang mit ihren Rauchgewohnheiten; die Arbeit habe ich nicht gelesen.
- Nicht Gegenstand: Die früheren Arbeiten von Lickint, Hoffman und Schönherr (ihre Namen stehen nur im Brief), die Reaktion der Tabakindustrie, der Bericht von 1964.
Henrietta Lacks und HeLa (1951)
Eine Gewebeprobe, die 1951 in einem Krankenhaus einer Frau entnommen wurde, gilt heute als Zelllinie, die in vielen Laboren der Welt noch immer wächst. Warum wurde die Zelllinie nach einer Frau benannt, und wusste sie von der Entnahme der Probe? Morgen erzähle ich es, nachdem ich Daten und Unterlagen überprüft habe.
Notiz des Autors: Die Frage „Wer zeigte zuerst, dass Rauchen Lungenkrebs verursacht?“ klingt, als erwarte sie einen einzigen Namen. Die von mir gelesenen Quellen zeigen, dass es keinen einzelnen gibt; statt einen Namen zu nennen, habe ich die Maßstäbe getrennt. Wo ich keinen Volltext gelesen habe, ist das im Faktencheck-Kasten markiert.
Quellen und weiterführende Literatur
- Doll R, Hill AB. Smoking and carcinoma of the lung: preliminary report. BMJ 1950;2:739-748 (Seiten 740-748 gelesen).
- Wynder EL, Graham EA. Tobacco smoking as a possible etiologic factor in bronchiogenic carcinoma: a study of 684 proved cases. JAMA 1950;143(4):329-336 (Volltext nicht gelesen; Angabe aus Sekundärquellen).
- Levin ML, Goldstein H, Gerhardt PR et al. Cancer and tobacco: a preliminary report. JAMA 1950;143:336-338 (Volltext nicht gelesen).
- Thun MJ. Public Health Classics: Wynder and Graham 1950. Bull World Health Organ 2005 (Einleitung).
- Davey Smith G, Egger M. Letter on pre-1950 German research on smoking and lung cancer. Bull World Health Organ 2005;83(10):799-800.
- Davey Smith G. Health promotion in Nazi Germany. BMJ 2004;329:1424-1425.
- Morabia A. Bewertung von Schairer und Schöniger 1943 (nur der Anfang gelesen; Angabe nicht überprüft).
- ASCO Post. „Paving the Way for the Surgeon General's Report“, 15. Februar 2014; LSHTM Library. „No Smoking Day: LSHTM and the link between smoking and lung cancer“, 2015.
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Für diesen Beitrag nicht gesondert überprüft.)
Dieser Beitrag ist Tag 125 der Serie „365 Tage Krebsgeschichte“ und schildert die Studien von 1950, die den Zusammenhang zwischen Rauchen und Lungenkrebs zeigten, als historisches Ereignis. Es ist populäre Geschichtsschreibung; keine Diagnose- oder Behandlungsempfehlung. Besprechen Sie Entscheidungen zu Ihrer Gesundheit mit Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt. Die Quellen wurden überprüft; Angaben, die nur auf einer Sekundärquelle beruhen, sind in den Faktencheck-Notizen gekennzeichnet.
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