Долл, Хилл, Уайндер и курение: кто «первым» показал связь с раком лёгкого и по какому критерию? (1950)
В этой статье
Долл, Хилл, Уайндер и курение: кто «первым» показал связь с раком лёгкого и по какому критерию? (1950)
Вчера мы смотрели, на какой вопрос отвечало одобрение лекарства: безопасно ли оно? Сегодняшний вопрос входит через другую дверь: что вызывает эту болезнь? В 1950 году с разницей в несколько месяцев были опубликованы несколько ответов, указывавших в одну сторону. Какой из них был «первым»? Короткого ответа нет, потому что в тот год слово «первый» измеряет как минимум четыре разные вещи. Начнём с вопросов, заданных у постели больного.
Лондон, 1948: вопросы и подобранный контроль
Исследование Долла и Хилла было спланировано в 1947 году. С апреля 1948 по октябрь 1949 года лондонские больницы присылали уведомления о подозрении на рак лёгкого. Интервью проводили четыре больничных социальных работника (almoner), занятых в исследовании на полную ставку, по одной и той же анкете. Пациента спрашивали, что он курил на протяжении жизни, в каком возрасте начал и бросил, сколько сигарет или трубок в день и вдыхал ли дым. Определение «курящего» тоже было чётким: не меньше одной сигареты в день на протяжении не менее года.
Соавтор А. Брэдфорд Хилл был профессором медицинской статистики в London School of Hygiene and Tropical Medicine и почётным директором Статистической исследовательской группы MRC; Ричард Долл работал в той же группе. По странице самой LSHTM, оба сначала ожидали связать рост с новым дорожным покрытием (гудрон) и выхлопными газами автомобилей. Эта же страница пишет, что Долл бросил курить по итогам результатов; даты она не называет, и я её не называю.
Две колонки по 709
Статья Долла и Хилла «Курение и карцинома лёгкого: предварительный отчёт» вышла в BMJ от 30 сентября 1950 года, на страницах 739-748. В двадцати лондонских больницах были изучены 709 больных карциномой лёгкого (649 мужчин, 60 женщин); каждому подобрали для сравнения пациента без рака того же пола и той же пятилетней возрастной группы (709 контролей). Из 2.370 уведомлений для интервью подходили 2.140; с 408 поговорить не удалось, ни один пациент не отказался.
Самая яркая цифра касалась мужчин, никогда не куривших: из 649 мужчин с раком лёгкого лишь 2 (0,3 процента), а среди 649 мужчин контрольной группы 27 (4,2 процента) никогда не курили. У женщин разница была меньше: 19 из 60 больных (31,7 процента) против 32 из 60 контролей (53,3 процента). Курившие 25 и более сигарет в день составляли 26,0 процента мужчин-больных и 13,5 процента мужчин-контролей. Авторы заключили, что курение является важным фактором в причине рака лёгкого; но написали и то, что это не обязательно означает, будто курение вызывает рак лёгкого (концептуальное резюме).
Тот же год, тот же вопрос: JAMA в мае
За четыре месяца до Долла и Хилла, 27 мая 1950 года, в 143-м томе JAMA вышла статья Эрнста Л. Уайндера и Эварта А. Грэма «Курение табака как возможный этиологический фактор бронхогенной карциномы»; число в заголовке составляло 684 «доказанных» случая (страницы 329-336). Уайндер родился в 1922 году в немецком Херфорде и в 1938 году вместе с семьёй переехал в США; он учился на врача в Университете Вашингтона в Сент-Луисе. По Туну, в 1948 году он начал опрашивать больных раком лёгкого, не имея подготовки по эпидемиологии. Торакальный хирург Эварт Грэм относился к этой связи скептически и сам много курил. Тем не менее он разрешил интервью и дал рекомендательные письма, помогавшие распространить исследование по всей стране.
В том же номере, сразу после него (страницы 336-338), вышла статья «Рак и табак: предварительный отчёт» М. Л. Левина и коллег. По Туну, меньшее исследование Левина было отправлено в JAMA чуть раньше, чем исследование Уайндера и Грэма; журнал колебался из-за необычного дизайна и предварительных данных, а получив более крупное исследование с похожим дизайном и уважаемым соавтором, напечатал обе работы в одном номере. Так что даже в 1950 году «первое отправленное» и «первое опубликованное» не указывают на одно имя.
Две работы из Германии
Исследования, задававшие этот вопрос, были и до 1950 года. Статья Долла и Хилла сообщает, что Мюллер (1939) нашёл: из 86 мужчин с раком лёгкого 3, а из 86 здоровых мужчин 14 никогда не курили; работа вышла в 49-м томе Zeitschrift für Krebsforschung (страницы 57-85, по Дэйви Смиту и Эггеру). Вторая работа из Йены: Шайрер и Шёнигер (1943) в 1942 году в тамошнем институте по изучению вреда табака разослали анкету о привычках курения родственникам 195 больных, у которых в Йене в 1930-1941 годах был диагностирован рак лёгкого (Морабия). Исследование вышло в 54-м томе того же журнала, на страницах 261-269; английский перевод был переиздан в 2001 году в International Journal of Epidemiology. Дэйви Смит и Эггер также отмечают, что примерно за двадцать лет до 1950 года по этой теме уже существовали обзоры. Эти работы я полностью не читал; их описание передаю по вторичным источникам.
«Первый» — как минимум четыре разных вопроса
Первый: самая ранняя публикация, фиксирующая связь; в источниках называют Мюллера (1939) и Шайрера-Шёнигера (1943), есть и более ранние обзоры. Второй: дизайн, ставящий больных рядом с группой сравнения; оба немецких исследования это уже делали; новизна 1950 года была не столько в дизайне, сколько в масштабе. Третий: исследование, сочетающее большую выборку, подобранный контроль, единое интервью и растущие показатели при росте количества выкуренного; 709 + 709 больных Долла и Хилла несут это сочетание, но я не проверял, что ни в одном более раннем исследовании его не было. Четвёртый: исследование, убедившее медицинское сообщество; оно растягивается на годы, а не привязано к одной публикации; по Туну, Долл был удивлён «большой неохотой» многих исследователей и врачей принимать результаты.
Поэтому каждая из фраз «Долл и Хилл показали первыми», «Уайндер и Грэм показали первыми» и «Мюллер показал первым» неполна, если сказана без критерия.
Цена и пределы: связь, а не причина
Во-первых, дизайн. Это были ретроспективные исследования «случай-контроль»: история курения спрашивалась после появления болезни; возможны были искажения памяти и отбора контроля. Долл и Хилл это осознавали: они повторно опросили 50 контролей спустя шесть месяцев и более (надёжность) и сравнили настоящие случаи с больными, которых сначала считали больными раком лёгкого, а затем диагностировали иначе (искажение со стороны интервьюера).
Во-вторых, цифры. Оценки риска в статье (в 6, 19, 26, 49 и 65 раз в зависимости от суточного количества сигарет; около 50 раз при 25 и более в день) были, по собственным словам авторов, не измерением реальных рисков, а «признанно спекулятивными». Находка о вдыхании дыма была названа «аномальной» и осталась необъяснённой; женщин было всего 60.
В-третьих, человеческая цена и тень истории. Эварт Грэм бросил курить в 1951 году (Тун) или в 1952 году (ASCO Post) и в 1957 году лишился жизни из-за рака лёгкого. Институт в Йене был основан в 1942 году; по Дэйви Смиту, он получил 100.000 рейхсмарок из личных средств Гитлера, а в письме Дэйви Смита и Эггера сказано, что он поддерживался «частично». То же письмо отвергает мысль, будто признание этой истории бросит тень на сегодняшний контроль над табаком. Этот текст не разрешает этот спор; он лишь отмечает его связь с этическим вопросом, о котором мы говорили в связи с Нюрнбергом (день 121).
Что осталось
- Место дизайна «случай-контроль» в поиске причин
- Идея «доза-ответ»: больше сигарет, выше показатель
- Понимание, что вопрос «кто был первым?» зависит от критерия
Что отпало или было ограничено
- Безусловное звание «первого», присвоенное одному исследованию
- Допущение, что контроль, отобранный в больнице, не создаёт проблем
- Отождествление «связи» и «причины»
Четыре исследования с одним направлением, четыре разных знаменателя. Высота — процент мужчин, никогда не куривших, в каждом исследовании; оранжевый столбец показывает случаи рака лёгкого, зелёный — группу сравнения; в скобках указаны размеры группы случаев и группы сравнения. Значения опираются на данные из статьи Долла и Хилла (для Мюллера 3,5 и 16,3, рассчитанные мной из 3/86 и 14/86). Группы сравнения и определение «некурящего» менялись от исследования к исследованию, поэтому столбцы нельзя сравнивать один к одному; общее — столбец случаев везде ниже.
Увидеть ту же связь в своей больнице
Проверенного источника о том, как эти исследования отозвались в Турции, я не нашёл; местную связь не выдумываю. Могу предложить общий вывод: исследование «случай-контроль» требует систематически спрашивать историю курения у группы больных, подбирать подходящую группу сравнения и задавать всем одни и те же вопросы одним и тем же образом; увидеть эту связь в собственных данных страны зависит от порядка в записях и подготовки тех, кто проводит интервью.
С 1939 года до сегодняшнего дня
Что подтверждено, что противоречит
- Долл-Хилл: BMJ 30 сентября 1950;2:739-748. 709 больных (649 мужчин, 60 женщин), 709 подобранных контролей; двадцать лондонских больниц; уведомления апрель 1948 - октябрь 1949; 2.370 уведомлений, 2.140 подходящих, 408 не опрошены, отказов нет; четыре almoner. Прочитанный мной текст охватывал страницы 740-748; первая страница была не видна.
- Роль Хилла: В статье он указан лишь как соавтор; подробностей его вклада в тексте нет, и в этом материале нет фразы вроде «дизайн придумал Хилл».
- Ожидание Долла и отказ от курения: По странице LSHTM оба ожидали дорожное покрытие и выхлопы; Долл бросил по итогам результатов, без даты. Тун пишет, что оба курили. Собственный рассказ Долла я не читал; в мемуарном тексте в PMC этих подробностей нет.
- Уайндер-Грэм: JAMA 1950;143(4):329-336, 27 мая 1950 (страница PubMed была недоступна; библиографические данные из ASCO Post и Wikipedia). Число 684 в заголовке и сообщаемые Доллом и Хиллом 605 мужчин (1,3 процента никогда не курили) и 882 мужчины сравнения (14,6 процента) могут описывать разные наборы; я этого не выяснял. Страница Wikipedia даёт внутренне непоследовательные цифры, поэтому оттуда я цифр не брал.
- Год, когда Грэм бросил курить: Тун 1951, ASCO Post 1952; противоречие не разрешено. Утрата жизни в 1957 году (два источника).
- Левин и коллеги: Levin ML, Goldstein H, Gerhardt PR et al. JAMA 1950;143:336-338 (данные из списка литературы; имя не проверялось, поэтому «М. Л. Левин»). «Отправлено раньше, опубликовано в том же номере» — из Туна. Выборку и результаты я не читал.
- Мюллер 1939: Z Krebsforsch 1939;49:57-85 (Дэйви Смит и Эггер). Число, приведённое Доллом и Хиллом, — 86 больных; страница germanhistorydocs говорит, что опросили «более ста человек и их родственников», и указывает страницы 62-63. Противоречие есть; я использовал сообщение Долла и Хилла и полный текст не читал.
- Шайрер-Шёнигер: Z Krebsforsch 1943;54:261-269; Int J Epidemiol 2001;30:24-27. В письме Дэйви Смита и Эггера том указан как «34»; BMJ 2004 и Морабия пишут «54», использовано «54». В прочитанной мной части Морабия не было контрольной группы и цифр результатов; я их опустил.
- Финансирование в Йене: Дэйви Смит (BMJ 2004): 100.000 рейхсмарок, личные средства Гитлера. В письме Дэйви Смита и Эггера сказано «частично»; расхождение не разрешено.
- Шрек и коллеги 1950: По сообщению Долла и Хилла: 14,6 процента из 82 больных мужчин и 23,9 процента из 522 других мужчин никогда не курили. Выходные данные и дату публикации я не проверял.
- Наблюдательное исследование 1954 года: Год опирается на «1954» в Wikipedia и запись в PubMed о предварительном отчёте по врачам в связи с их привычками курения; саму статью я не читал.
- За рамками: Более ранние работы Ликкинта, Хоффмана и Шёнхерра (их имена есть только в письме), реакция табачной индустрии, доклад 1964 года.
Генриетта Лакс и HeLa (1951)
Образец ткани, взятый в 1951 году в больнице у одной женщины, сегодня упоминается как клеточная линия, которая до сих пор размножается во многих лабораториях мира. Почему клеточная линия получила имя женщины и знала ли она о взятии образца? Завтра расскажу, проверив даты и записи.
Примечание автора: Вопрос «кто первым показал, что курение вызывает рак лёгкого?» звучит так, будто ждёт одного имени. Прочитанные мной источники показывают, что одного имени нет; поэтому вместо имени я разделил критерии. Там, где я не читал полного текста, это отмечено в блоке проверки фактов.
Источники и дополнительное чтение
- Doll R, Hill AB. Smoking and carcinoma of the lung: preliminary report. BMJ 1950;2:739-748 (прочитаны страницы 740-748).
- Wynder EL, Graham EA. Tobacco smoking as a possible etiologic factor in bronchiogenic carcinoma: a study of 684 proved cases. JAMA 1950;143(4):329-336 (полный текст не читался; данные из вторичных источников).
- Levin ML, Goldstein H, Gerhardt PR et al. Cancer and tobacco: a preliminary report. JAMA 1950;143:336-338 (полный текст не читался).
- Thun MJ. Public Health Classics: Wynder and Graham 1950. Bull World Health Organ 2005 (вводная статья).
- Davey Smith G, Egger M. Letter on pre-1950 German research on smoking and lung cancer. Bull World Health Organ 2005;83(10):799-800.
- Davey Smith G. Health promotion in Nazi Germany. BMJ 2004;329:1424-1425.
- Morabia A. Оценка работы Schairer и Schöniger 1943 (прочитано только начало; выходные данные не проверены).
- ASCO Post. «Paving the Way for the Surgeon General's Report», 15 февраля 2014; LSHTM Library. «No Smoking Day: LSHTM and the link between smoking and lung cancer», 2015.
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Отдельно для этого текста не проверялась.)
Этот текст представляет день 125 серии «365 дней истории рака» и рассказывает об исследованиях 1950 года, показавших связь между курением и раком лёгкого, как об историческом событии. Это популярная история; не рекомендация по диагностике или лечению. По вопросам своего здоровья обращайтесь к врачу. Источники проверены; детали, опирающиеся только на вторичный источник, отмечены в заметках по проверке фактов.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
