Элион, Хитчингс и 6-меркаптопурин: лекарство, имитирующее строительный блок клетки (1951)
В этой статье
Элион, Хитчингс и 6-меркаптопурин: лекарство, имитирующее строительный блок клетки (1951)
Вчера мы спрашивали, кому принадлежит клеточная линия. Сегодняшний вопрос — откуда взялось лекарство. В 122-й день мы видели, что молекулы, похожие на собственные строительные блоки клетки, могут действовать при лейкозе. Около 1951 года двое исследователей применили ту же идею систематически, на этот раз к пуринам, строительным блокам нуклеиновых кислот. При какой болезни лекарство испытали первой, что оно сделало и чего не решило? Сначала отметим места, где источники не совпадают друг с другом.
Биохимик и лабораторная помощница
Джордж Хитчингс поступил в 1942 году биохимиком в исследовательские лаборатории Wellcome в Такахо, штат Нью-Йорк; Гертруду Элион он принял на работу в 1944-м. Страница Science History Institute называет должность Элион лабораторной помощницей, памятная статья Национальной академии наук — биохимиком; это небольшое расхождение я отметил в блоке fact-check. Элион в 1937 году окончила Хантерский колледж по химии, а с 1941 года имела степень магистра Нью-Йоркского университета. Докторскую она так и не завершила: начала вечерние курсы в Бруклинском политехническом, но не хотела бросать работу, чтобы стать студенткой на полный день.
Согласно памятной статье, дед Элион потерял жизнь из-за рака летом 1933 года; наблюдение за болезненной болезнью, длившейся несколько месяцев, подтолкнуло её к химии и к работе над лечением рака. Это мотивация, передаваемая через собственный рассказ Элион; я не выдаю её за единственную причину.
Исходная посылка Хитчингса, как её описала Элион в нобелевской лекции 1988 года, была такой: антагонисты оснований нуклеиновых кислот могут остановить деление быстро делящихся клеток. То есть клетку можно было обмануть подобием её собственного блока. Это была гипотеза; подтверждение она могла получить только у постели больного, и лишь отчасти.
Чтобы понять, чем гипотеза привлекала, достаточно взглянуть на 122-й день: там молекулы, похожие на фолиевую кислоту, давали временные ремиссии у детей с лейкозом. Аденин и гуанин входят в число строительных блоков ДНК и РНК, а быстро делящаяся клетка — это клетка, которой эти блоки нужны больше всего. Это объяснение не прямая фраза источников, а связь из общей биохимии; я добавляю его как интуитивное обоснование гипотезы.
Сера вместо кислорода
Первым испытанием стала бактерия: Lactobacillus casei. По нобелевской лекции, к 1951 году в этой скрининговой системе было испробовано более ста пуринов. В 1948 году 2,6-диаминопурин сильно останавливал бактерию, а аденин отменял этот эффект; молекула действительно занимала место аденина. У человека он дал две хорошие ремиссии у взрослых с хроническим гранулоцитарным лейкозом, но у двух других пациентов вызвал тяжёлую тошноту, рвоту и угнетение костного мозга; токсичность у животных тоже заставила команду отказаться от этого препарата.
На следующем шаге кислород в 6-м положении гуанина и гипоксантина заменили серой, и появились ингибиторы: 6-меркаптопурин (6-МП) и тиогуанин. По книге NCI об истории лекарств, 6-МП был молекулой, сильнее всех остановившей L. casei в работе, где просеяли около ста соединений, а его действие на опухоли мышей было описано в 1953 году. Статья о синтезе вышла в 74-м томе Journal of the American Chemical Society, в 1952 году, на страницах 411-414 (Элион, Бурги, Хитчингс; выходные данные по каталогу, статью я не читал).
Бурхенал и дети
6-МП и тиогуанин оказались эффективными против опухолей и лейкозов грызунов в институте Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке. Джозеф Бурхенал быстро начал клинические испытания. По книге NCI, испытания начались в апреле 1952 года; к марту 1953-го было включено 107 пациентов с различными запущенными раками, среди них 45 детей и 18 взрослых с острым лейкозом. У 15 из 45 детей наблюдались хорошие ремиссии, длившиеся от недель до месяцев; дети в целом хорошо переносили препарат, тяжёлая токсичность была редкой. Статья Бурхенала «клиническая оценка 6-меркаптопурина при лейкозе и родственных заболеваниях» вышла в 8-м томе Blood за 1953 год; диапазон страниц я привожу так, как его даёт каталог (965-999), статью я не читал.
По нобелевской лекции Элион, до 6-МП при детском лейкозе были только метотрексат и стероиды; медиана выживаемости составляла 3-4 месяца, доля доживших до года — 30 процентов. С 6-МП у детей наблюдались полные ремиссии, большинство через разные промежутки заболевали вновь, а медиана выживаемости поднялась до 12 месяцев; несколько человек вместе со стероидом оставались в ремиссии годами. В той же лекции сказано, что препарат был одобрен в США в 1953 году, чуть более чем через два года после синтеза. В том же году группа из Стэнфорда сообщила о первом опыте (Stanford Medical Bulletin, ноябрь 1953; статья не прочитана). Памятная статья Национальной академии наук пишет, что одобрение пришло в конце года, за семь месяцев до публикации полных данных об эффективности.
Насколько «рациональным» было «рациональное проектирование»?
Метод Хитчингса и Элион часто называют «рациональным проектированием лекарств» в противовес пробам и ошибкам; так рассказывает и страница Science History Institute. Но здесь переплелись две вещи: гипотеза (обмануть клетку её собственным блоком) и скрининг более ста молекул на бактерии. Проектирование направляло выбор кандидатов; а отбор лекарства дали скрининг и затем результат у постели больного. Как именно 6-МП действует в клетке, выяснилось в последующие годы; свидетельство пришло раньше механизма.
Есть и заявление о «первенстве»: памятная статья называет 6-МП первым антагонистом пуринов, оказавшимся полезным при остром лимфобластном лейкозе у детей. Я не проверял это по независимому источнику; оно опирается лишь на эту статью и нобелевскую лекцию. Предыдущее звено с той же идеей — антифолаты 122-го дня.
Цена и ограничения: ремиссия не была излечением
Первое — срок. Ремиссии в основном были временными; в книге NCI хорошие ремиссии длятся от недель до месяцев, в нобелевской лекции большинство пациентов заболевает вновь. Нобелевская лекция говорит, что сегодня поддерживающая терапия 6-МП и метотрексатом в течение нескольких лет после многокомпонентной индукции может излечить около 80 процентов детей (утверждение Элион от 1988 года, не сверенное с актуальными данными). То есть выигрыш дал не один препарат, а сочетание и годы.
Второе — токсичность и база доказательств. 2,6-диаминопурин вызывал тяжёлую тошноту, рвоту и угнетение костного мозга. Для 6-МП первая серия была небольшой и неконтролируемой; одобрение дали до публикации полных данных об эффективности. Позже выяснилось, что у некоторых людей различие в ферменте TPMT повышает риск тяжёлого угнетения костного мозга, поэтому для подбора дозы рекомендуют тест (по вторичному источнику; инструкцию к препарату я не читал).
Третье — чьё имя. Хитчингс и Элион разделили Нобелевскую премию по физиологии или медицине 1988 года с Джеймсом Блэком; у Элион не было докторской степени. Это обратная сторона мотива нобелевской несправедливости в серии, но часть той же проблемы: за какую работу, кому и когда присуждена премия, по-прежнему требует вглядывания в детали.
Что осталось
- Идея остановить делящуюся клетку, имитируя её строительный блок (антиметаболит)
- Многолетняя поддерживающая терапия 6-МП и метотрексатом
- Другие лекарства из той же химии: азатиоприн, аллопуринол
Что отпало или было ограничено
- Допущение, что длительность ремиссии означает излечение
- Допущение, что хватит одного препарата
- Допущение, что одна и та же доза даёт всем один и тот же эффект
Пациенты, получавшие 6-МП до марта 1953 года. Длина столбцов пропорциональна числу пациентов. Цифры взяты из книги NCI об истории лекарств (вторичный источник); статью Бурхенала я не читал. Определение «хорошей ремиссии» я не задаю сам; его даёт источник, говоря о ремиссиях от недель до месяцев. Столбцы показывают разные подгруппы и не складываются друг с другом; распределение остальных внутри 107 источник не приводит.
Одно лекарство, разные организмы
О появлении этого лекарства в Турции или о его местном применении я не нашёл проверенного источника; местную связь не выдумываю. Могу записать общий вывод: то, что одна и та же доза не даёт всем одинакового эффекта, не специфично для одной страны; поэтому важно, чтобы врач, подбирающий дозу, следил за анализом крови пациента и при необходимости за ферментными тестами. Практический вывод для пациентов и семей таков: при поддерживающем лечении анализы крови, назначаемые через регулярные промежутки, — не формальность, а шаг безопасности, усвоенный из истории этого лекарства.
С 1942 года до сегодняшнего дня
Что подтверждено, что противоречит
- Год начала: Книга NCI говорит «история 6-МП началась в 1949 году»; памятная статья Академии пишет, что пурин, останавливавший мышиный лейкоз до 1949 года, был предшественником 6-МП; Science History Institute говорит, что антиметаболиты были синтезированы в 1950 году, encyclopedia.com — что пуриновые препараты были разработаны «к 1951 году», нобелевская лекция — что более ста пуринов было просеяно к 1951 году. 1951 в названии серии — «год сближения» этих двух последних источников; он не выдаётся за год синтеза 6-МП.
- Год синтеза: Ни один прочитанный мной источник не называет год синтеза 6-МП. Нобелевская лекция помещает одобрение «чуть более чем через два года» после синтеза и микробиологического изучения; это наводит на 1950-51 годы, но не является точным годом. JACS 74:411 (1952) каталогизирована как статья о синтезе 6-МП; статью я не читал.
- Первое клиническое применение: Памятная статья Академии пишет, что Бурхенал лечил предшественником 1949 года четырёх пациентов с хроническим гранулоцитарным лейкозом и получил ремиссию у двоих. Нобелевская лекция даёт то же число для 2,6-диаминопурина (две хорошие ремиссии при хроническом гранулоцитарном лейкозе у взрослых, тяжёлая токсичность у двух пациентов). Я заключаю, что это одно и то же испытание; источники прямо этого не соединяют.
- Начало испытания: Книга NCI называет апрель 1952 года; памятная статья Академии говорит, что одобрение пришло «примерно через 10 месяцев после начала клинических испытаний». Одно с другим не сходится; я не разрешил. Нобелевская лекция даты испытания не приводит.
- Одобрение: 1953 (нобелевская лекция, encyclopedia.com и страница Википедии о меркаптопурине); памятная статья говорит «конец года». День и месяц не подтверждены.
- Цифры: 107 пациентов, 45 детей, 18 взрослых с острым лейкозом, хорошая ремиссия у 15 из 45 детей (книга NCI, вторичный источник). Burchenal и соавт., Blood 1953;8:965-999 (запись на historyofmedicine.com даёт диапазон страниц как «965-99»); статья не прочитана. Подробностей об остальных 44 пациентах у меня нет.
- Цифры выживаемости: 3-4 месяца, 30 процентов, 12 месяцев и около 80 процентов — только из лекции Элион 1988 года; это не данные, взятые из испытания, а ретроспективный рассказ.
- Должность Элион: Science History Institute говорит «лабораторная помощница», памятная статья Академии — «биохимик». Отсутствие докторской степени одинаково в обоих источниках.
- Другие центры: encyclopedia.com пишет, что 6-МП испытывали в десяти центрах США (без даты). Отчёт Стэнфорда: Hall и соавт., Stanford Med Bull 1953;11(4):237-240; в PubMed резюме нет, не прочитан.
- Азатиоприн и аллопуринол: Пересадка 1962 года и другие детали — из нобелевской лекции; я лишь упоминаю, что они существуют.
- TPMT и доза: Со страницы Википедии о меркаптопурине (вторичный источник); сведения из инструкции я в первичном источнике не видел. Числовые значения распространённости в текст я не включал.
- За рамками: Подробности о тиогуанине, ацикловире и AZT, механизм аллопуринола, применение 6-МП при иммунных и кишечных заболеваниях.
Кобальтовая бомба (1951-1953)
До сих пор лучевая терапия опиралась на рентгеновские трубки и радий (дни 92 и 94). Между 1951 и 1953 годами аппарат вошёл в лечение пациентов, хотя в его названии есть слово «бомба». Почему аппарату дали такое имя и что его луч изменил в лечении? Завтра я расскажу об этом после проверки дат и записей.
Примечание автора: Историю этого лекарства было бы легко рассказать как «успех рационального проектирования»; источники подтверждают половину этого, а другая половина — скрининг и результат у постели больного. Там, где источники противоречили друг другу в датах, я не выносил приговора, а записал диапазон и источник. Выходные данные статей, которые я не читал, я отметил в блоке fact-check.
Источники и дополнительное чтение
- Elion GB. The Purine Path to Chemotherapy. Нобелевская лекция, 8 декабря 1988 (прочитана).
- National Academy of Sciences. Biographical Memoirs, т. 78 (2000), статья «Gertrude B. Elion» (nap.nationalacademies.org/read/9977; прочитана).
- Science History Institute. «George Hitchings and Gertrude Elion» (прочитана; вторичный источник).
- NCI. Kohn, «Drugs Against Cancer», часть 7 (discover.nci.nih.gov; прочитана; вторичный источник).
- Burchenal JH и соавт. Clinical evaluation of a new antimetabolite, 6-mercaptopurine, in the treatment of leukemia and allied diseases. Blood 1953;8:965-999 (выходные данные с historyofmedicine.com; полный текст не прочитан).
- Elion GB, Burgi E, Hitchings GH. Studies on condensed pyrimidine systems. IX. The synthesis of some 6-substituted purines. J Am Chem Soc 1952;74:411-414 (выходные данные из каталога; полный текст не прочитан).
- Hall BE и соавт. Evaluation of 6-mercaptopurine in the treatment of leukemia; a preliminary report. Stanford Med Bull 1953;11(4):237-240 (только выходные данные).
- Encyclopedia.com. Статья «Gertrude B. Elion» (прочитана; вторичный источник).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Для этой статьи отдельно не проверялась.)
Эта статья — 127-й день серии «365 дней истории рака»; она рассказывает о работе Элион и Хитчингса над 6-меркаптопурином около 1951 года как об историческом событии. Это историко-популярное содержание; оно не является рекомендацией по диагностике или лечению. По вопросам своего здоровья обращайтесь к врачу. Источники проверены; детали, опирающиеся только на вторичный источник, отмечены в заметках по проверке фактов.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
