Elion, Hitchings və 6-merkaptopurin: hüceyrənin tikinti blokunu təqlid edən dərman (1951)
Bu məqalədə
Elion, Hitchings və 6-merkaptopurin: hüceyrənin tikinti blokunu təqlid edən dərman (1951)
Dünən bir hüceyrə xəttinin kimə məxsus olduğunu soruşduq. Bugünkü sual bir dərmanın haradan gəldiyidir. 122-ci gündə hüceyrənin öz tikinti bloklarına bənzəyən molekulların leykozda təsir göstərə biləcəyini görmüşdük. 1951-ci il ətrafında iki tədqiqatçı eyni ideyanı sistemli şəkildə, bu dəfə nuklein turşularının tikinti blokları olan purinlər üzərində tətbiq etdi. Dərman ilk dəfə hansı xəstəlikdə sınandı, nəyə yaradı, nəyi həll etmədi? Əvvəlcə mənbələrin bir-birinə uyğun gəlmədiyi yerləri ayıraq.
Bir biokimyaçı, bir laboratoriya köməkçisi
Corc Hitchings 1942-ci ildə Nyu-Yorkun Tuckahoe şəhərindəki Wellcome Tədqiqat Laboratoriyalarına biokimyaçı kimi daxil oldu; Gertrude Elion-u 1944-də işə götürdü. Science History Institute-un səhifəsi Elion-un vəzifəsini laboratoriya köməkçisi, Milli Elmlər Akademiyasının xatirə yazısı biokimyaçı kimi göstərir; bu kiçik ziddiyyəti fact-check qutusuna yazdım. Elion 1937-də Hunter College-dən kimya üzrə məzun olmuş, 1941-də New York Universitetindən magistr dərəcəsi almışdı. Doktoranturanı heç vaxt tamamlamadı: Brooklyn Politexnikində axşam dərslərinə başladı, tam ştatlı tələbə olmaq üçün işindən ayrılmaq istəmədi.
Xatirə yazısına görə Elion-un babası 1933-cü ilin yayında xərçəngdən həyatını itirmişdi; bir neçə ay davam edən ağrılı xəstəliyi izləmək onu kimyaçı olmağa və xərçəng müalicəsi üzərində işləməyə yönəltdi. Bu, Elion-un öz izahı vasitəsilə ötürülən bir motivasiyadır; mən bunu tək başına bir səbəb kimi təqdim etmirəm.
Hitchings-in ilkin fərziyyəsi, Elion-un 1988-ci il Nobel çıxışında danışdığı kimi, belə idi: nuklein turşusu əsaslarının antaqonistləri sürətlə bölünən hüceyrələrin bölünməsini dayandıra bilərdi. Yəni hüceyrəni öz tikinti blokunun bənzəri ilə aldatmaq olardı. Bu, hipotez idi; sübutu ancaq xəstənin yanında, özü də yalnız qismən gələcəkdi.
Hipotezin niyə cəlbedici olduğunu anlamaq üçün 122-ci günə baxmaq kifayətdir: orada folat turşusuna bənzər molekullar leykozlu uşaqlarda müvəqqəti geriləmələr yaratmışdı. Adenin və quanin DNT ilə RNT-nin tikinti bloklarındandır, sürətlə bölünən hüceyrə isə bu bloklara ən çox ehtiyac duyan hüceyrədir. Bu izah mənbələrin açıq cümləsi deyil, ümumi biokimya biliyindən gələn bir əlaqədir; mən bunu hipotezin intuitiv əsaslandırması kimi əlavə edirəm.
Oksigenin yerinə kükürd
İlk sınaq bir bakteriya idi: Lactobacillus casei. Nobel çıxışına görə, 1951-ə gəlincə yüzdən çox purin bu skrininq sistemində sınanmışdı. 1948-də 2,6-diaminopurin bakteriyanı güclü şəkildə dayandırmış, adenin bu təsiri geri qaytarmışdı; yəni molekul həqiqətən adeninin yerinə keçirdi. İnsanda xroniki qranulositar leykozlu yetkinlərdə iki yaxşı remissiya verdi, lakin iki başqa xəstədə ağır ürəkbulanma, qusma və sümük iliyinin basqılanmasına səbəb oldu; heyvan toksikliyi də komandanı bu dərmandan əl çəkməyə vadar etdi.
Növbəti addımda quanin və hipoksantinin 6-cı mövqeyindəki oksigenin yerinə kükürd qoyuldu və inhibitorlar ortaya çıxdı: 6-merkaptopurin (6-MP) və tioquanin. NCI-ın dərmanlar tarixi kitabına görə, təxminən yüz birləşmənin taranıldığı işdə 6-MP L. casei-ni ən güclü dayandıran molekul idi və siçan şişlərindəki təsiri 1953-də bildirildi. Sintezi təsvir edən məqalə Journal of the American Chemical Society-nin 74-cü cildində, 1952-ci ildə, 411-414-cü səhifələrdə çıxdı (Elion, Burgi, Hitchings; kataloqun verdiyi künyə, məqaləni oxumadım).
Burchenal və uşaqlar
6-MP və tioquanin Nyu-Yorkdakı Sloan-Kettering İnstitutunda gəmirici şişlərinə və leykozlarına qarşı təsirli tapıldı. Joseph Burchenal klinik sınaqları tez başlatdı. NCI kitabına görə sınaqlar 1952-ci ilin aprelində başladı; 1953-ün martınadək müxtəlif irəliləmiş xərçənglərdən 107 xəstə qəbul edilmişdi, onların arasında 45 uşaq və kəskin leykozlu 18 yetkin var idi. 45 uşaqdan 15-də həftələrdən aylara uzanan yaxşı remissiyalar görüldü; uşaqlar dərmanı ümumiyyətlə yaxşı qəbul etdi, ağır toksiklik nadir idi. Burchenal-ın “6-merkaptopurinin leykozda və əlaqəli xəstəliklərdə klinik qiymətləndirilməsi” adlı məqaləsi Blood-un 1953-cü il 8-ci cildində çıxdı; səhifə aralığını kataloqun verdiyi kimi (965-999) verirəm və məqaləni oxumadım.
Elion-un Nobel çıxışına görə, 6-MP-dən əvvəl uşaqlıq leykozunda yalnız metotreksat və steroidlər var idi; median yaşam müddəti 3-4 ay, bir il yaşayanların nisbəti 30 faiz idi. 6-MP ilə uşaqlarda tam remissiyalar görüldü, çoxu müxtəlif fasilələrlə yenidən xəstələndi, median yaşam müddəti 12 aya çıxdı; bir neçəsi steroidlə birlikdə illərlə remissiyada qaldı. Eyni çıxış dərmanın 1953-də ABŞ-da təsdiqləndiyini, sintezindən iki ildən bir qədər çox sonra olduğunu bildirir. Həmin il Stanforddan bir qrup ilk təcrübəsini bildirdi (Stanford Medical Bulletin, noyabr 1953; məqalə oxunmadı). Milli Elmlər Akademiyasının xatirə yazısı təsdiqin ilin sonunda gəldiyini və təsirlilik məlumatlarının tamamı dərc olunmazdan yeddi ay əvvəl olduğunu yazır.
“Rasional dizayn” nə qədər rasional idi?
Hitchings və Elion-un metodu tez-tez cəhd-səhvə qarşı “rasional dərman dizaynı” adlanır; Science History Institute səhifəsi də belə danışır. Amma burada iki şey bir-birinə qarışıb: bir hipotez (hüceyrəni öz tikinti bloku ilə aldatmaq) və yüzdən çox molekulun bir bakteriya üzərində taranması. Dizayn namizədlərin seçilməsini istiqamətləndirdi; dərmanı seçən skrininqdən və sonra xəstənin yanındakı nəticədən gəldi. 6-MP-nin hüceyrədə tam necə işlədiyi sonrakı illərdə aydınlaşdı; sübut mexanizmdən əvvəl gəldi.
Bir “ilk” iddiası da var: xatirə yazısı 6-MP-ni uşaqlarda kəskin limfoblast leykozu üçün faydalı tapılmış ilk purin antaqonisti kimi qeyd edir. Bunu müstəqil mənbə ilə yoxlamadım; yalnız bu xatirə yazısına və Nobel çıxışına əsaslanır. Eyni fikri daşıyan əvvəlki həlqə 122-ci gündəki antifolatlardır.
Qiymət və məhdudiyyət: remissiya sağalma deyildi
Birincisi, müddət. Remissiyalar əsasən müvəqqəti idi; NCI kitabında yaxşı remissiyalar həftələrdən aylara uzanır, Nobel çıxışında isə xəstələrin çoxu yenidən xəstələnir. Nobel çıxışı deyir ki, bu gün çoxdərmanlı induksiyadan sonra bir neçə il 6-MP və metotreksatla davam edən müalicə uşaqların təxminən 80 faizini sağalda bilər (Elion-un 1988-ci il ifadəsi, aktual məlumatlara qarşı yoxlanmayıb). Yəni qazanc tək dərmandan deyil, birləşmədən və illərdən gəldi.
İkincisi, toksiklik və sübut bazası. 2,6-diaminopurin ağır ürəkbulanma, qusma və sümük iliyinin basqılanmasına səbəb oldu. 6-MP üçün ilk seriya kiçik və nəzarətsiz idi; təsdiq təsirlilik məlumatlarının tamamı dərc olunmamış verildi. Sonradan məlum oldu ki, bəzi insanlarda TPMT fermentindəki fərq ağır sümük iliyi basqılanması riskini artırır, buna görə doza tənzimi üçün test tövsiyə olunur (ikinci dərəcəli mənbəyə görə; dərmanın təlimatını oxumadım).
Üçüncüsü, kimin adı. Hitchings və Elion 1988-ci il Fiziologiya və ya Tibb üzrə Nobel Mükafatını James Black ilə bölüşdü; Elion-un doktorluğu yox idi. Bu, seriyadakı Nobel haqsızlığı motivinin tərsi olan bir nümunədir, amma eyni problemin bir hissəsidir: mükafatın hansı işə, kimə və nə vaxt verildiyi hələ də təfərrüatlara baxmağı tələb edir.
Qalan
- Bölünən hüceyrəni tikinti blokunu təqlid etməklə dayandırmaq ideyası (antimetabolit)
- 6-MP və metotreksatla illərlə davam edən saxlama müalicəsi
- Eyni kimyadan törəyən digər dərmanlar: azatioprin, allopurinol
Düşən ya da məhdudlaşan
- Remissiya müddətinin sağalma demək olduğu fərziyyəsi
- Tək dərmanın kifayət edəcəyi fərziyyəsi
- Eyni dozanın hamıya eyni təsir verəcəyi fərziyyəsi
1953-cü ilin martınadək 6-MP sınanan xəstələr. Çubuqların uzunluğu xəstə sayı ilə mütənasibdir. Rəqəmlər NCI-ın dərmanlar tarixi kitabından (ikinci dərəcəli mənbə) götürülüb; Burchenal-ın məqaləsini oxumadım. “Yaxşı remissiya” tərifini özüm qoymuram, mənbə verir və həftələrdən aylara uzanan remissiyalardan danışır. Çubuqlar fərqli alt çoxluqları göstərir, üst-üstə toplanmır; 107-nin içində qalanların bölgüsünü mənbə vermir.
Eyni dərman, fərqli bədənlər
Bu dərmanın Türkiyəyə gəlişi və ya yerli istifadəsi barədə doğrulanmış mənbə tapmadım; yerli bir əlaqə uydurmuram. Ümumi bir nəticə yaza bilərəm: eyni dozanın hamıda eyni təsiri verməməsi bir ölkəyə xas deyil; dozanı tənzimləyən həkimin xəstənin qan sayımını və lazım olduqda ferment testlərini izləməsi buna görə önəm daşıyır. Xəstə və yaxınları üçün praktik nəticə belədir: saxlama müalicəsində müntəzəm aralıqlarla istənən qan analizləri formallıq deyil, bu dərmanın tarixindən öyrənilmiş təhlükəsizlik addımıdır.
1942-dən bu günə
Nəyin təsdiqləndiyi, nəyin ziddiyyət təşkil etdiyi
- Başlanğıc ili: NCI kitabı “6-MP hekayəsi 1949-da başladı” deyir; Akademiyanın xatirə yazısı 1949-a qədər siçan leykozunu dayandıran bir purinin 6-MP-nin öncülü olduğunu yazır; Science History Institute 1950-də antimetabolitlərin sintez edildiyini, encyclopedia.com “1951-ə gəlincə” purin dərmanlarının hazırlandığını, Nobel çıxışı isə yüzdən çox purinin 1951-ə qədər taranıldığını deyir. Seriyanın başlığındakı 1951 bu son iki mənbənin “bir araya gəlmə ili”dir; 6-MP sintezinin ili kimi təqdim olunmur.
- Sintez ili: Oxuduğum heç bir mənbə 6-MP sintezi üçün il vermir. Nobel çıxışı təsdiqi sintez və mikrobioloji tədqiqatdan “iki ildən bir qədər çox” sonra göstərir; bu, 1950-51 ətrafını düşündürür, amma dəqiq il deyil. JACS 74:411 (1952) 6-MP sintezini təsvir edən məqalə kimi kataloqlaşdırılıb; məqaləni oxumadım.
- İlk klinik istifadə: Akademiyanın xatirə yazısı Burchenal-ın 1949-cu il öncülü ilə xroniki qranulositar leykozlu dörd xəstəni müalicə etdiyini və ikisində remissiya əldə etdiyini yazır. Nobel çıxışı 2,6-diaminopurin üçün eyni sayı verir (yetkin xroniki qranulositar leykozda iki yaxşı remissiya, iki xəstədə ağır toksiklik). Eyni sınaq olduğunu çıxarsayıram; mənbələr bunu açıq birləşdirmir.
- Sınağın başlanğıcı: NCI kitabı 1952-ci ilin aprelini deyir; Akademiyanın xatirə yazısı təsdiqin “klinik sınaqların başlamasından təxminən 10 ay sonra” gəldiyini bildirir. Bu ikisi uyğun gəlmir; həll etmədim. Nobel çıxışı sınaq tarixi vermir.
- Təsdiq: 1953 (Nobel çıxışı, encyclopedia.com və Wikipedia-nın merkaptopurin səhifəsi); xatirə yazısı “ilin sonu” deyir. Gün və ay təsdiqlənmədi.
- Rəqəmlər: 107 xəstə, 45 uşaq, kəskin leykozlu 18 yetkin, 45 uşaqdan 15-də yaxşı remissiya (NCI kitabı, ikinci dərəcəli). Burchenal et al., Blood 1953;8:965-999 (historyofmedicine.com girişi səhifə aralığını “965-99” kimi verir); məqalə oxunmadı. Digər 44 xəstənin təfərrüatı məndə yoxdur.
- Yaşam müddəti rəqəmləri: 3-4 ay, 30 faiz, 12 ay və təxminən 80 faiz yalnız Elion-un 1988-ci il çıxışından; sınaqdan alınmış məlumat deyil, geriyə dönük bir izahdır.
- Elion-un vəzifəsi: Science History Institute “laboratoriya köməkçisi”, Akademiyanın xatirə yazısı “biokimyaçı” deyir. Doktorluğunun olmaması hər iki mənbədə eynidir.
- Digər mərkəzlər: encyclopedia.com 6-MP-nin on ABŞ mərkəzində sınandığını yazır (tarixsiz). Stanford hesabatı: Hall et al., Stanford Med Bull 1953;11(4):237-240; PubMed-də xülasə yoxdur, oxunmadı.
- Azatioprin və allopurinol: 1962-ci il köçürməsi və digər təfərrüatlar Nobel çıxışından; mən yalnız mövcudluqlarını qeyd edirəm.
- TPMT və doza: Wikipedia-nın merkaptopurin səhifəsindən (ikinci dərəcəli); təlimat məlumatını ilkin mənbədə görmədim. Say yayılma dəyərlərini mətnə götürmədim.
- Əhatədən kənar: Tioquaninin təfərrüatı, asiklovir və AZT, allopurinolun mexanizmi, 6-MP-nin immun və bağırsaq xəstəliklərində istifadəsi.
Kobalt Bombası (1951-1953)
Radioterapiya bu günə qədər rentgen borularına və radiuma söykənirdi (92 və 94-cü günlər). 1951 ilə 1953 arasında bir cihaz adında “bomba” sözü keçməsinə baxmayaraq xəstələrin müalicəsinə girdi. Cihaza niyə bu ad verildi və şüası müalicədə nəyi dəyişdi? Sabah tarixləri və qeydləri doğruladıqdan sonra danışacağam.
Müəllifin qeydi: Bu dərmanın hekayəsini “rasional dizaynın uğuru” kimi danışmaq asan olardı; mənbələr bunun yarısını dəstəkləyir, yarısı isə skrininq və xəstənin yanındakı nəticə idi. Tarixlərdə mənbələr ziddiyyət təşkil edəndə hökm vermədim, aralığı və mənbəni yazdım. Oxumadığım məqalə künyələrini fact-check qutusunda qeyd etdim.
Mənbələr və əlavə oxu
- Elion GB. The Purine Path to Chemotherapy. Nobel çıxışı, 8 dekabr 1988 (oxundu).
- National Academy of Sciences. Biographical Memoirs, cild 78 (2000), “Gertrude B. Elion” xatirə yazısı (nap.nationalacademies.org/read/9977; oxundu).
- Science History Institute. “George Hitchings and Gertrude Elion” (oxundu; ikinci dərəcəli).
- NCI. Kohn, “Drugs Against Cancer”, 7-ci hissə (discover.nci.nih.gov; oxundu; ikinci dərəcəli).
- Burchenal JH et al. Clinical evaluation of a new antimetabolite, 6-mercaptopurine, in the treatment of leukemia and allied diseases. Blood 1953;8:965-999 (künyə historyofmedicine.com-dan; tam mətn oxunmadı).
- Elion GB, Burgi E, Hitchings GH. Studies on condensed pyrimidine systems. IX. The synthesis of some 6-substituted purines. J Am Chem Soc 1952;74:411-414 (künyə kataloqdan; tam mətn oxunmadı).
- Hall BE et al. Evaluation of 6-mercaptopurine in the treatment of leukemia; a preliminary report. Stanford Med Bull 1953;11(4):237-240 (yalnız künyə).
- Encyclopedia.com. “Gertrude B. Elion” maddəsi (oxundu; ikinci dərəcəli).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Bu yazı üçün ayrıca doğrulanmadı.)
Bu yazı “365 Gündə Xərçəng Tarixi” seriyasının 127-ci gününü təşkil edir və 1951-ci il ətrafında Elion və Hitchings-in 6-merkaptopurin üzərindəki işini tarixi hadisə kimi danışır. Tarixi-populyar məzmundur; diaqnoz və ya müalicə tövsiyəsi deyil. Sağlamlığınızla bağlı qərarlar üçün həkiminizə müraciət edin. Mənbələr doğrulanıb; yalnız ikinci dərəcəli mənbəyə əsaslanan təfərrüatlar fact-check qeydlərində göstərilib.
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
