Elion, Hitchings und 6-Mercaptopurin: Ein Medikament, das den Baustein der Zelle nachahmt (1951)
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Elion, Hitchings und 6-Mercaptopurin: Ein Medikament, das den Baustein der Zelle nachahmt (1951)
Gestern haben wir gefragt, wem eine Zelllinie gehört. Die heutige Frage lautet, woher ein Medikament kam. An Tag 122 haben wir gesehen, dass Moleküle, die den eigenen Bausteinen der Zelle ähneln, bei Leukämie wirken können. Um 1951 wandten zwei Forschende dieselbe Idee systematisch an, diesmal auf die Purine, die Bausteine der Nukleinsäuren. Bei welcher Erkrankung wurde das Mittel zuerst erprobt, was bewirkte es und was löste es nicht? Zuerst markieren wir die Stellen, an denen die Quellen einander nicht entsprechen.
Ein Biochemiker, eine Laborassistentin
George Hitchings trat 1942 als Biochemiker in die Wellcome Research Laboratories in Tuckahoe, New York, ein; Gertrude Elion stellte er 1944 ein. Die Seite des Science History Institute nennt Elions Stelle Laborassistentin, die Gedenkschrift der National Academy of Sciences nennt sie Biochemikerin; diesen kleinen Widerspruch habe ich im Faktencheck-Kasten vermerkt. Elion hatte 1937 ihren Abschluss in Chemie am Hunter College gemacht und besaß seit 1941 einen Master der New York University. Eine Promotion schloss sie nie ab: Sie begann Abendkurse am Brooklyn Polytechnic, wollte aber ihre Stelle nicht aufgeben, um Vollzeitstudentin zu werden.
Laut der Gedenkschrift verlor Elions Großvater im Sommer 1933 durch Krebs sein Leben; die Beobachtung einer mehrere Monate dauernden, qualvollen Erkrankung bewog sie, Chemikerin zu werden und an der Krebsbehandlung zu arbeiten. Das ist eine über Elions eigene Darstellung überlieferte Motivation; ich gebe sie nicht als alleinige Ursache aus.
Hitchings' Ausgangsannahme war, so wie Elion sie in ihrem Nobelvortrag von 1988 schilderte, folgende: Antagonisten der Nukleinsäurebasen könnten die Teilung schnell teilungsaktiver Zellen anhalten. Eine Zelle ließe sich also durch ein Abbild ihres eigenen Bausteins täuschen. Das war eine Hypothese; ihr Beleg sollte erst am Krankenbett kommen, und nur teilweise.
Warum die Hypothese reizvoll war, versteht man mit einem Blick auf Tag 122: Dort hatten der Folsäure ähnliche Moleküle bei Kindern mit Leukämie vorübergehende Rückbildungen bewirkt. Adenin und Guanin gehören zu den Bausteinen von DNA und RNA, und eine sich schnell teilende Zelle ist die Zelle, die diese Bausteine am dringendsten braucht. Diese Erklärung ist kein ausdrücklicher Satz der Quellen, sondern eine Verbindung aus allgemeiner Biochemie; ich füge sie als die intuitive Begründung der Hypothese hinzu.
Schwefel statt Sauerstoff
Die erste Prüfung war ein Bakterium: Lactobacillus casei. Laut Nobelvortrag waren bis 1951 mehr als hundert Purine in diesem Screening-System erprobt worden. 1948 hatte 2,6-Diaminopurin das Bakterium stark gehemmt, und Adenin hatte diese Wirkung aufgehoben; das Molekül trat also tatsächlich an die Stelle von Adenin. Beim Menschen bewirkte es bei Erwachsenen mit chronischer granulozytärer Leukämie zwei gute Remissionen, löste aber bei zwei anderen Patienten schwere Übelkeit, Erbrechen und Knochenmarksuppression aus; auch die Tiertoxizität brachte das Team von diesem Mittel ab.
Im nächsten Schritt wurde der Sauerstoff an Position 6 von Guanin und Hypoxanthin durch Schwefel ersetzt, und es entstanden Hemmstoffe: 6-Mercaptopurin (6-MP) und Thioguanin. Nach dem Buch des NCI zur Arzneimittelgeschichte war 6-MP in einer Studie, in der etwa hundert Verbindungen geprüft wurden, das Molekül, das L. casei am stärksten hemmte; seine Wirkung auf Mäusetumoren wurde 1953 berichtet. Der Artikel zur Synthese erschien im Journal of the American Chemical Society, Band 74, 1952, Seiten 411-414 (Elion, Burgi, Hitchings; Angabe nach dem Katalog, den Artikel habe ich nicht gelesen).
Burchenal und die Kinder
6-MP und Thioguanin erwiesen sich am Sloan-Kettering-Institut in New York als wirksam gegen Nagetiertumoren und Leukämien. Joseph Burchenal startete die klinischen Studien rasch. Nach dem NCI-Buch begannen die Studien im April 1952; bis März 1953 waren 107 Patienten mit verschiedenen fortgeschrittenen Krebserkrankungen aufgenommen worden, darunter 45 Kinder und 18 Erwachsene mit akuter Leukämie. Bei 15 der 45 Kinder traten gute Remissionen auf, die von Wochen bis zu Monaten reichten; die Kinder vertrugen das Mittel im Allgemeinen gut, schwere Toxizität war selten. Burchenals Artikel „klinische Bewertung von 6-Mercaptopurin bei Leukämie und verwandten Erkrankungen“ erschien in Band 8 von Blood, 1953; die Seitenzahlen gebe ich so wieder, wie der Katalog sie nennt (965-999), und den Artikel habe ich nicht gelesen.
Laut Elions Nobelvortrag gab es vor 6-MP bei der Leukämie im Kindesalter nur Methotrexat und Steroide; das mediane Überleben betrug 3-4 Monate, der Anteil der nach einem Jahr Lebenden 30 Prozent. Mit 6-MP sah man bei Kindern vollständige Remissionen, die meisten erkrankten nach unterschiedlichen Abständen erneut, und das mediane Überleben stieg auf 12 Monate; einige blieben zusammen mit Steroiden jahrelang in Remission. Derselbe Vortrag gibt an, dass das Mittel 1953 in den USA zugelassen wurde, gut zwei Jahre nach seiner Synthese. Im selben Jahr berichtete eine Gruppe aus Stanford über ihre ersten Erfahrungen (Stanford Medical Bulletin, November 1953; der Artikel wurde nicht gelesen). Die Gedenkschrift der National Academy of Sciences schreibt, die Zulassung sei zum Jahresende erfolgt, sieben Monate bevor die vollständigen Wirksamkeitsdaten veröffentlicht wurden.
Wie „rational“ war das „rationale Design“?
Die Methode von Hitchings und Elion wird oft als „rationales Arzneimitteldesign“ im Gegensatz zu Versuch und Irrtum bezeichnet; auch die Seite des Science History Institute erzählt es so. Doch hier sind zwei Dinge ineinander verschränkt: eine Hypothese (die Zelle mit ihrem eigenen Baustein täuschen) und das Screening von mehr als hundert Molekülen an einem Bakterium. Das Design lenkte die Auswahl der Kandidaten; was das Mittel auswählte, kam aus dem Screening und danach aus dem Ergebnis am Krankenbett. Wie 6-MP in der Zelle genau wirkt, wurde in späteren Jahren geklärt; der Beleg kam vor dem Mechanismus.
Es gibt auch einen „Erst“-Anspruch: Die Gedenkschrift nennt 6-MP der erste Purin-Antagonist, das bei akuter lymphatischer Leukämie im Kindesalter als nützlich befunden wurde. Das habe ich an keiner unabhängigen Quelle geprüft; es stützt sich nur auf diese Gedenkschrift und den Nobelvortrag. Das vorangehende Glied mit derselben Idee sind die Antifolate von Tag 122.
Preis und Grenzen: Remission war keine Heilung
Erstens die Dauer. Die Remissionen waren meist vorübergehend; im NCI-Buch reichen gute Remissionen von Wochen bis zu Monaten, im Nobelvortrag erkranken die meisten Patienten erneut. Der Nobelvortrag sagt, dass heute eine mehrjährige Erhaltung mit 6-MP und Methotrexat nach einer Mehrfach-Induktion etwa 80 Prozent der Kinder heilen kann (Elions Aussage von 1988, nicht an aktuellen Daten geprüft). Der Gewinn kam also nicht von einem einzelnen Mittel, sondern von der Kombination und von Jahren.
Zweitens Toxizität und Beleglage. 2,6-Diaminopurin verursachte schwere Übelkeit, Erbrechen und Knochenmarksuppression. Bei 6-MP war die erste Serie klein und unkontrolliert; die Zulassung erfolgte, bevor die vollständigen Wirksamkeitsdaten veröffentlicht waren. Später stellte sich heraus, dass bei manchen Menschen ein Unterschied im Enzym TPMT das Risiko einer schweren Knochenmarksuppression erhöht und deshalb ein Test zur Dosisanpassung empfohlen wird (nach einer Sekundärquelle; den Beipackzettel habe ich nicht gelesen).
Drittens, wessen Name. Hitchings und Elion teilten sich 1988 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin mit James Black; Elion hatte keinen Doktortitel. Das ist das Gegenstück zum Motiv der Nobel-Ungerechtigkeit in der Serie, aber Teil desselben Problems: Für welche Arbeit, an wen und wann ein Preis vergeben wird, verlangt weiterhin den Blick auf die Einzelheiten.
Was bleibt
- Die Idee, eine sich teilende Zelle durch Nachahmung ihres Bausteins anzuhalten (Antimetabolit)
- Jahrelange Erhaltungstherapie mit 6-MP und Methotrexat
- Weitere Arzneimittel aus derselben Chemie: Azathioprin, Allopurinol
Was fiel oder eingeschränkt wurde
- Die Annahme, die Dauer einer Remission bedeute Heilung
- Die Annahme, ein einzelnes Mittel genüge
- Die Annahme, dieselbe Dosis wirke bei allen gleich
Mit 6-MP behandelte Patienten bis März 1953. Die Länge der Balken ist proportional zur Patientenzahl. Die Zahlen stammen aus dem NCI-Buch zur Arzneimittelgeschichte (Sekundärquelle); Burchenals Artikel habe ich nicht gelesen. Die Definition von „guter Remission“ setze ich nicht selbst; die Quelle gibt sie an und spricht von Remissionen über Wochen bis Monate. Die Balken zeigen verschiedene Teilmengen und werden nicht aufeinander addiert; die Verteilung der übrigen innerhalb der 107 gibt die Quelle nicht an.
Dasselbe Medikament, verschiedene Körper
Zur Ankunft dieses Medikaments in der Türkei oder zu seinem lokalen Gebrauch habe ich keine verifizierte Quelle gefunden; ich erfinde keinen lokalen Bezug. Eine allgemeine Schlussfolgerung kann ich schreiben: Dass dieselbe Dosis nicht bei allen dieselbe Wirkung hat, ist nicht auf ein Land beschränkt; deshalb ist es wichtig, dass die Ärztin oder der Arzt, der die Dosis einstellt, das Blutbild der Patientin oder des Patienten und bei Bedarf Enzymtests verfolgt. Der praktische Schluss für Patienten und Angehörige ist dieser: Regelmäßig angeforderte Blutuntersuchungen in der Erhaltungstherapie sind keine Formalität, sondern ein aus der Geschichte dieses Medikaments gelernter Sicherheitsschritt.
Von 1942 bis heute
Was bestätigt ist, was widerspricht
- Anfangsjahr: Das NCI-Buch sagt „die 6-MP-Geschichte begann 1949“; die Gedenkschrift der Akademie schreibt, ein bis 1949 Mäuseleukämie hemmendes Purin sei der Vorläufer von 6-MP gewesen; das Science History Institute sagt, Antimetabolite seien 1950 synthetisiert worden, encyclopedia.com sagt, Purin-Arzneimittel seien „bis 1951“ entwickelt worden, und der Nobelvortrag sagt, bis 1951 seien mehr als hundert Purine gescreent worden. Die 1951 im Serientitel ist das „Zusammenkommensjahr“ dieser beiden letzten Quellen; sie wird nicht als das Jahr der 6-MP-Synthese ausgegeben.
- Synthesejahr: Keine der von mir gelesenen Quellen nennt ein Jahr für die 6-MP-Synthese. Der Nobelvortrag setzt die Zulassung „gut zwei Jahre“ nach Synthese und mikrobiologischer Untersuchung an; das legt etwa 1950-51 nahe, ist aber kein genaues Jahr. JACS 74:411 (1952) ist als der Artikel zur 6-MP-Synthese katalogisiert; den Artikel habe ich nicht gelesen.
- Erste klinische Anwendung: Die Gedenkschrift schreibt, Burchenal habe mit dem Vorläufer von 1949 vier Patienten mit chronischer granulozytärer Leukämie behandelt und bei zwei Remission erzielt. Der Nobelvortrag nennt für 2,6-Diaminopurin dieselbe Zahl (zwei gute Remissionen bei chronischer granulozytärer Leukämie Erwachsener, schwere Toxizität bei zwei Patienten). Ich schließe, dass es dieselbe Studie ist; die Quellen verbinden das nicht ausdrücklich.
- Studienbeginn: Das NCI-Buch sagt April 1952; die Gedenkschrift sagt, die Zulassung sei „etwa 10 Monate nach Beginn der klinischen Studien“ erfolgt. Beides passt nicht zusammen; ich habe es nicht aufgelöst. Der Nobelvortrag nennt kein Studiendatum.
- Zulassung: 1953 (Nobelvortrag, encyclopedia.com und Wikipedias Seite zu Mercaptopurin); die Gedenkschrift sagt „Jahresende“. Tag und Monat nicht bestätigt.
- Zahlen: 107 Patienten, 45 Kinder, 18 Erwachsene mit akuter Leukämie, gute Remission bei 15 von 45 Kindern (NCI-Buch, sekundär). Burchenal et al., Blood 1953;8:965-999 (der Eintrag auf historyofmedicine.com gibt die Seitenzahlen als „965-99“ an); der Artikel wurde nicht gelesen. Die Einzelheiten der übrigen 44 Patienten habe ich nicht.
- Überlebenszahlen: 3-4 Monate, 30 Prozent, 12 Monate und etwa 80 Prozent stammen nur aus Elions Vortrag von 1988; es sind keine Daten aus der Studie, sondern ein rückblickender Bericht.
- Elions Stelle: Science History Institute sagt „Laborassistentin“, die Gedenkschrift der Akademie „Biochemikerin“. Dass sie keine Promotion hatte, ist in beiden Quellen gleich.
- Andere Zentren: encyclopedia.com schreibt, 6-MP sei an zehn US-Zentren erprobt worden (undatiert). Stanford-Bericht: Hall et al., Stanford Med Bull 1953;11(4):237-240; in PubMed keine Zusammenfassung, nicht gelesen.
- Azathioprin und Allopurinol: Die Transplantation von 1962 und weitere Einzelheiten stammen aus dem Nobelvortrag; ich erwähne nur, dass es sie gibt.
- TPMT und Dosis: Aus Wikipedias Seite zu Mercaptopurin (sekundär); die Angaben der Packungsbeilage habe ich nicht in einer Primärquelle gesehen. Zahlenwerte zur Häufigkeit habe ich nicht in den Text genommen.
- Außerhalb des Umfangs: Einzelheiten zu Thioguanin, Aciclovir und AZT, der Mechanismus von Allopurinol, der Einsatz von 6-MP bei Immun- und Darmerkrankungen.
Die Kobaltbombe (1951-1953)
Bisher stützte sich die Strahlentherapie auf Röntgenröhren und Radium (Tage 92 und 94). Zwischen 1951 und 1953 kam ein Gerät in die Behandlung von Patienten, obwohl das Wort „Bombe“ Teil seines Namens war. Warum erhielt das Gerät diesen Namen, und was veränderte sein Strahl in der Behandlung? Morgen werde ich es erzählen, nachdem ich die Daten und die Unterlagen überprüft habe.
Notiz des Autors: Es wäre leicht gewesen, die Geschichte dieses Medikaments als „Erfolg des rationalen Designs“ zu erzählen; die Quellen stützen die Hälfte davon, die andere Hälfte war ein Screening und ein Ergebnis am Krankenbett. Wo die Quellen bei Daten widersprachen, habe ich kein Urteil gefällt, sondern die Spanne und die Quelle angegeben. Die Angaben zu Artikeln, die ich nicht gelesen habe, habe ich im Faktencheck-Kasten markiert.
Quellen und weiterführende Literatur
- Elion GB. The Purine Path to Chemotherapy. Nobelvortrag, 8. Dezember 1988 (gelesen).
- National Academy of Sciences. Biographical Memoirs, Bd. 78 (2000), Gedenkschrift „Gertrude B. Elion“ (nap.nationalacademies.org/read/9977; gelesen).
- Science History Institute. „George Hitchings and Gertrude Elion“ (gelesen; sekundär).
- NCI. Kohn, „Drugs Against Cancer“, Teil 7 (discover.nci.nih.gov; gelesen; sekundär).
- Burchenal JH et al. Clinical evaluation of a new antimetabolite, 6-mercaptopurine, in the treatment of leukemia and allied diseases. Blood 1953;8:965-999 (Angabe nach historyofmedicine.com; Volltext nicht gelesen).
- Elion GB, Burgi E, Hitchings GH. Studies on condensed pyrimidine systems. IX. The synthesis of some 6-substituted purines. J Am Chem Soc 1952;74:411-414 (Angabe nach dem Katalog; Volltext nicht gelesen).
- Hall BE et al. Evaluation of 6-mercaptopurine in the treatment of leukemia; a preliminary report. Stanford Med Bull 1953;11(4):237-240 (nur Angabe).
- Encyclopedia.com. Eintrag „Gertrude B. Elion“ (gelesen; sekundär).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Für diesen Beitrag nicht eigens überprüft.)
Dieser Beitrag ist Tag 127 der Serie „365 Tage Krebsgeschichte“ und erzählt die Arbeit von Elion und Hitchings zu 6-Mercaptopurin um 1951 als historisches Ereignis. Es handelt sich um historisch-populären Inhalt; er ist keine Diagnose- oder Behandlungsempfehlung. Für Entscheidungen zu Ihrer Gesundheit wenden Sie sich an Ihre Ärztin oder Ihren Arzt. Die Quellen wurden überprüft; Einzelheiten, die nur auf einer Sekundärquelle beruhen, sind in den Faktencheck-Notizen vermerkt.
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