Elion, Hitchings și 6-mercaptopurina: un medicament care imită cărămida celulei (1951)
În acest articol
Elion, Hitchings și 6-mercaptopurina: un medicament care imită cărămida celulei (1951)
Ieri ne-am întrebat cui aparține o linie celulară. Întrebarea de azi este de unde provine un medicament. În ziua 122 am văzut că moleculele asemănătoare propriilor cărămizi ale celulei pot acționa în leucemie. Pe la 1951 doi cercetători au aplicat aceeași idee în mod sistematic, de data aceasta asupra purinelor, cărămizile acizilor nucleici. În ce boală a fost medicamentul încercat mai întâi, ce a făcut și ce nu a rezolvat? Mai întâi să marcăm locurile în care sursele nu se potrivesc între ele.
Un biochimist, o asistentă de laborator
George Hitchings a intrat în 1942 ca biochimist la Wellcome Research Laboratories din Tuckahoe, New York; pe Gertrude Elion a angajat-o în 1944. Pagina Science History Institute descrie postul lui Elion drept asistentă de laborator, necrologul Academiei Naționale de Științe îl descrie drept biochimistă; am notat această mică neconcordanță în caseta de verificare a faptelor. Elion absolvise chimia la Hunter College în 1937 și avea din 1941 un master la New York University. Nu și-a încheiat niciodată doctoratul: a început cursuri serale la Brooklyn Polytechnic, dar nu a vrut să-și lase slujba pentru a deveni studentă cu normă întreagă.
Potrivit necrologului, bunicul lui Elion și-a pierdut viața din cauza cancerului în vara lui 1933; a urmări o boală de câteva luni, dureroasă, a împins-o spre chimie și spre lucrul la tratamentul cancerului. Aceasta este o motivație transmisă prin relatarea proprie a lui Elion; nu o prezint ca pe o cauză de sine stătătoare.
Premisa lui Hitchings, așa cum a descris-o Elion în conferința ei Nobel din 1988, era următoarea: antagoniștii bazelor acizilor nucleici ar putea opri diviziunea celulelor care se divid rapid. Cu alte cuvinte, o celulă putea fi indusă în eroare de o copie a propriei cărămizi. Era o ipoteză; dovada ei avea să vină abia la patul bolnavului, și numai în parte.
Pentru a înțelege de ce ipoteza era atrăgătoare, ajunge o privire spre ziua 122: acolo, molecule asemănătoare acidului folic produseseră regresii temporare la copii cu leucemie. Adenina și guanina sunt printre cărămizile ADN-ului și ARN-ului, iar o celulă care se divide rapid este celula care are cea mai mare nevoie de aceste cărămizi. Explicația nu este o frază explicită a surselor, ci o legătură din biochimia generală; o adaug ca justificare intuitivă a ipotezei.
Sulf în locul oxigenului
Prima probă a fost o bacterie: Lactobacillus casei. Potrivit conferinței Nobel, până în 1951 mai bine de o sută de purine fuseseră încercate în acest sistem de screening. În 1948, 2,6-diaminopurina oprise puternic bacteria, iar adenina anulase acest efect; molecula lua deci într-adevăr locul adeninei. La om, a dat două remisiuni bune la adulți cu leucemie granulocitară cronică, dar la alți doi pacienți a provocat greață severă, vărsături și supresie a măduvei osoase; și toxicitatea la animale a făcut echipa să renunțe la acest medicament.
În pasul următor, oxigenul din poziția 6 a guaninei și a hipoxantinei a fost înlocuit cu sulf și au apărut inhibitori: 6-mercaptopurina (6-MP) și tioguanina. Potrivit cărții NCI despre istoria medicamentelor, 6-MP a fost molecula care a oprit cel mai puternic L. casei într-un studiu în care au fost cernute cam o sută de compuși, iar efectul ei asupra tumorilor de șoarece a fost raportat în 1953. Articolul care descrie sinteza a apărut în volumul 74 al Journal of the American Chemical Society, în 1952, paginile 411-414 (Elion, Burgi, Hitchings; referința așa cum o dă catalogul, articolul nu l-am citit).
Burchenal și copiii
6-MP și tioguanina s-au dovedit eficace împotriva tumorilor și leucemiilor de rozătoare la Institutul Sloan-Kettering din New York. Joseph Burchenal a început rapid studiile clinice. Potrivit cărții NCI, studiile au început în aprilie 1952; până în martie 1953 fuseseră înrolați 107 pacienți cu diverse cancere avansate, printre ei 45 de copii și 18 adulți cu leucemie acută. La 15 dintre cei 45 de copii s-au văzut remisiuni bune, de la săptămâni la luni; copiii au tolerat în general bine medicamentul, iar toxicitatea severă a fost rară. Articolul lui Burchenal, „evaluarea clinică a 6-mercaptopurinei în leucemie și boli înrudite”, a apărut în volumul 8 din Blood, 1953; intervalul de pagini îl redau așa cum îl dă catalogul (965-999), iar articolul nu l-am citit.
Potrivit conferinței Nobel a lui Elion, înainte de 6-MP leucemia copilăriei avea doar metotrexat și steroizi; supraviețuirea mediană era de 3-4 luni, iar proporția celor în viață după un an era de 30 la sută. Cu 6-MP s-au văzut remisiuni complete la copii, majoritatea s-au îmbolnăvit din nou după intervale diferite, iar supraviețuirea mediană a urcat la 12 luni; câțiva au rămas în remisiune ani de zile împreună cu steroizi. Aceeași conferință precizează că medicamentul a fost aprobat în SUA în 1953, la ceva mai mult de doi ani după sinteza lui. În același an, un grup de la Stanford și-a raportat prima experiență (Stanford Medical Bulletin, noiembrie 1953; articolul nu a fost citit). Necrologul Academiei Naționale de Științe scrie că aprobarea a venit la sfârșitul anului, cu șapte luni înainte de publicarea datelor complete de eficacitate.
Cât de „rațională” a fost „proiectarea rațională”?
Metoda lui Hitchings și Elion este adesea numită „proiectare rațională a medicamentelor”, în opoziție cu încercarea și eroarea; și pagina Science History Institute o povestește așa. Dar aici sunt împletite două lucruri: o ipoteză (păcălirea celulei cu propria ei cărămidă) și screeningul a peste o sută de molecule pe o bacterie. Proiectarea a orientat alegerea candidaților; ceea ce a ales medicamentul a venit din screening și apoi din rezultatul de la patul bolnavului. Cum acționează 6-MP în celulă a fost clarificat în anii următori; dovada a venit înaintea mecanismului.
Există și o pretenție de „primă”: necrologul citează 6-MP drept primul antagonist de purine găsit util în leucemia limfoblastică acută la copii. Nu am verificat acest lucru cu o sursă independentă; se sprijină doar pe acest necrolog și pe conferința Nobel. Veriga anterioară care poartă aceeași idee sunt antifolații din ziua 122.
Preț și limite: remisiunea nu era vindecare
Întâi, durata. Remisiunile erau în mare parte trecătoare; în cartea NCI remisiunile bune merg de la săptămâni la luni, în conferința Nobel majoritatea pacienților se îmbolnăvesc din nou. Conferința Nobel spune că astăzi, întreținerea cu 6-MP și metotrexat timp de câțiva ani după o inducție cu mai multe medicamente poate vindeca aproximativ 80 la sută dintre copii (afirmația lui Elion din 1988, neverificată față de datele actuale). Adică câștigul nu a venit de la un singur medicament, ci din combinație și din ani.
Al doilea, toxicitatea și baza de dovezi. 2,6-diaminopurina a provocat greață severă, vărsături și supresie a măduvei osoase. Pentru 6-MP prima serie a fost mică și necontrolată; aprobarea s-a dat înainte de publicarea datelor complete de eficacitate. Ulterior s-a înțeles că la unele persoane o diferență a enzimei TPMT crește riscul de supresie severă a măduvei osoase, motiv pentru care se recomandă testare pentru ajustarea dozei (după o sursă secundară; prospectul medicamentului nu l-am citit).
Al treilea, al cui nume. Hitchings și Elion au împărțit Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină din 1988 cu James Black; Elion nu avea doctorat. Este reversul motivului nedreptății Nobel din serie, dar parte din aceeași problemă: cărei lucrări, cui și când i se acordă un premiu cere în continuare să ne uităm la detalii.
Ce rămâne
- Ideea de a opri o celulă care se divide imitându-i cărămida (antimetabolit)
- Tratamentul de întreținere cu 6-MP și metotrexat, ani de zile
- Alte medicamente derivate din aceeași chimie: azatioprina, alopurinolul
Ce a căzut sau a fost limitat
- Presupunerea că durata remisiunii înseamnă vindecare
- Presupunerea că un singur medicament ar fi de ajuns
- Presupunerea că aceeași doză dă tuturor același efect
Pacienți tratați cu 6-MP până în martie 1953. Lungimea barelor este proporțională cu numărul de pacienți. Cifrele provin din cartea NCI despre istoria medicamentelor (sursă secundară); articolul lui Burchenal nu l-am citit. Definiția „remisiunii bune” nu o stabilesc eu; o dă sursa și vorbește despre remisiuni de săptămâni până la luni. Barele arată subseturi diferite și nu se adună una peste alta; distribuția celorlalți din cei 107 nu o dă sursa.
Același medicament, corpuri diferite
Despre sosirea acestui medicament în Turcia sau despre folosirea lui locală nu am găsit o sursă verificată; nu inventez o legătură locală. Pot scrie o concluzie generală: faptul că aceeași doză nu dă tuturor același efect nu este specific unei țări; de aceea contează ca medicul care ajustează doza să urmărească hemoleucograma pacientului și, la nevoie, testele enzimatice. Concluzia practică pentru pacienți și familii este aceasta: în tratamentul de întreținere, analizele de sânge cerute la intervale regulate nu sunt o formalitate, ci un pas de siguranță învățat din istoria acestui medicament.
Din 1942 până azi
Ce s-a confirmat, ce se contrazice
- Anul de început: Cartea NCI spune „povestea 6-MP a început în 1949”; necrologul Academiei scrie că o purină care oprea leucemia de șoarece până în 1949 a fost precursorul 6-MP; Science History Institute spune că antimetaboliții au fost sintetizați în 1950, encyclopedia.com spune că medicamentele cu purine au fost dezvoltate „până în 1951”, iar conferința Nobel spune că peste o sută de purine au fost cernute până în 1951. Anul 1951 din titlul seriei este „anul întâlnirii” acestor ultime două surse; nu este prezentat ca anul sintezei 6-MP.
- Anul sintezei: Nicio sursă citită de mine nu dă un an pentru sinteza 6-MP. Conferința Nobel plasează aprobarea „la ceva mai mult de doi ani” după sinteză și studiul microbiologic; aceasta sugerează în jur de 1950-51, dar nu este un an exact. JACS 74:411 (1952) este catalogat drept articolul care descrie sinteza 6-MP; articolul nu l-am citit.
- Prima utilizare clinică: Necrologul Academiei scrie că Burchenal a tratat cu precursorul din 1949 patru pacienți cu leucemie granulocitară cronică și a obținut remisiune la doi. Conferința Nobel dă același număr pentru 2,6-diaminopurină (două remisiuni bune în leucemia granulocitară cronică a adultului, toxicitate severă la doi pacienți). Deduc că este același studiu; sursele nu le leagă explicit.
- Începutul studiului: Cartea NCI spune aprilie 1952; necrologul Academiei spune că aprobarea a venit „la aproximativ 10 luni după începutul studiilor clinice”. Cele două nu se potrivesc; nu am rezolvat. Conferința Nobel nu dă o dată a studiului.
- Aprobarea: 1953 (conferința Nobel, encyclopedia.com și pagina Wikipedia despre mercaptopurină); necrologul spune „sfârșitul anului”. Ziua și luna nu au fost confirmate.
- Cifre: 107 pacienți, 45 de copii, 18 adulți cu leucemie acută, remisiune bună la 15 din 45 de copii (cartea NCI, secundară). Burchenal et al., Blood 1953;8:965-999 (intrarea de pe historyofmedicine.com dă intervalul de pagini drept „965-99”); articolul nu a fost citit. Detaliile celorlalți 44 de pacienți nu le am.
- Cifre de supraviețuire: 3-4 luni, 30 la sută, 12 luni și circa 80 la sută provin doar din conferința din 1988 a lui Elion; nu sunt date luate din studiu, ci o relatare retrospectivă.
- Postul lui Elion: Science History Institute spune „asistentă de laborator”, necrologul Academiei „biochimistă”. Faptul că nu avea doctorat este la fel în ambele surse.
- Alte centre: encyclopedia.com scrie că 6-MP a fost încercată în zece centre din SUA (fără dată). Raportul Stanford: Hall et al., Stanford Med Bull 1953;11(4):237-240; în PubMed nu există rezumat, nu a fost citit.
- Azatioprina și alopurinolul: Transplantul din 1962 și alte detalii provin din conferința Nobel; menționez doar că există.
- TPMT și doza: Din pagina Wikipedia despre mercaptopurină (secundară); informațiile din prospect nu le-am văzut într-o sursă primară. Valorile numerice ale frecvenței nu le-am luat în text.
- În afara domeniului: Detaliile tioguaninei, aciclovirul și AZT, mecanismul alopurinolului, utilizarea 6-MP în bolile imune și intestinale.
Bomba cu cobalt (1951-1953)
Până acum radioterapia se sprijinise pe tuburi de raze X și pe radiu (zilele 92 și 94). Între 1951 și 1953, un aparat a intrat în tratamentul pacienților, deși în numele lui apărea cuvântul „bombă”. De ce i s-a dat aparatului acest nume și ce a schimbat fasciculul lui în tratament? Mâine voi povesti, după ce voi verifica datele și înregistrările.
Nota autorului: Ar fi fost ușor să povestesc istoria acestui medicament ca „succesul proiectării raționale”; sursele susțin jumătate din asta, iar cealaltă jumătate a fost un screening și un rezultat la patul bolnavului. Acolo unde sursele s-au contrazis asupra datelor, nu am dat verdict; am scris intervalul și sursa. Referințele articolelor pe care nu le-am citit le-am marcat în caseta de verificare a faptelor.
Surse și lecturi suplimentare
- Elion GB. The Purine Path to Chemotherapy. Conferința Nobel, 8 decembrie 1988 (citită).
- National Academy of Sciences. Biographical Memoirs, vol. 78 (2000), necrologul „Gertrude B. Elion” (nap.nationalacademies.org/read/9977; citit).
- Science History Institute. „George Hitchings and Gertrude Elion” (citită; secundară).
- NCI. Kohn, „Drugs Against Cancer”, partea 7 (discover.nci.nih.gov; citită; secundară).
- Burchenal JH et al. Clinical evaluation of a new antimetabolite, 6-mercaptopurine, in the treatment of leukemia and allied diseases. Blood 1953;8:965-999 (referință de la historyofmedicine.com; textul integral nu a fost citit).
- Elion GB, Burgi E, Hitchings GH. Studies on condensed pyrimidine systems. IX. The synthesis of some 6-substituted purines. J Am Chem Soc 1952;74:411-414 (referință din catalog; textul integral nu a fost citit).
- Hall BE et al. Evaluation of 6-mercaptopurine in the treatment of leukemia; a preliminary report. Stanford Med Bull 1953;11(4):237-240 (doar referința).
- Encyclopedia.com. Articolul „Gertrude B. Elion” (citit; secundar).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Neverificată separat pentru acest articol.)
Acest articol este ziua 127 a seriei „365 de zile de istorie a cancerului” și povestește lucrarea lui Elion și Hitchings asupra 6-mercaptopurinei, pe la 1951, ca eveniment istoric. Este conținut istoric-popular; nu este recomandare de diagnostic sau tratament. Pentru deciziile privind sănătatea dumneavoastră, consultați medicul. Sursele au fost verificate; detaliile care se sprijină doar pe o sursă secundară sunt menționate în notele de verificare a faptelor.
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
