الیون، هیچینگز و ۶-مرکاپتوپورین: دارویی که بلوک سازنده سلول را تقلید می‌کند (۱۹۵۱)
در این مقاله
الیون، هیچینگز و ۶-مرکاپتوپورین: دارویی که بلوک سازنده سلول را تقلید می‌کند (۱۹۵۱)
دیروز پرسیدیم یک رده سلولی به چه کسی تعلق دارد. پرسش امروز این است که یک دارو از کجا آمد. در روز ۱۲۲ دیدیم که مولکول‌های شبیه بلوک‌های سازندهٔ خود سلول می‌توانند در لوسمی اثر کنند. حدود سال ۱۹۵۱ دو پژوهشگر همان ایده را به‌صورت نظام‌مند این بار بر پورین‌ها، بلوک‌های سازندهٔ اسیدهای نوکلئیک، به کار بردند. دارو نخست در کدام بیماری آزموده شد، چه کرد و چه چیزی را حل نکرد؟ پیش از هر چیز جاهایی را که منابع با هم نمی‌خوانند مشخص کنیم.
یک زیست‌شیمیدان، یک دستیار آزمایشگاه
جورج هیچینگز در ۱۹۴۲ به‌عنوان زیست‌شیمیدان وارد آزمایشگاه‌های پژوهشی ولکام در تاکاهوی نیویورک شد؛ گرترود الیون را در ۱۹۴۴ استخدام کرد. صفحهٔ Science History Institute جایگاه الیون را دستیار آزمایشگاه، و یادنامهٔ آکادمی ملی علوم آن را زیست‌شیمیدان می‌نامد؛ این ناهمخوانی کوچک را در جعبهٔ راستی‌آزمایی ثبت کرده‌ام. الیون در ۱۹۳۷ از کالج هانتر در رشتهٔ شیمی فارغ‌التحصیل شده بود و از ۱۹۴۱ کارشناسی ارشد دانشگاه نیویورک را داشت. دکترا را هرگز کامل نکرد: در پلی‌تکنیک بروکلین کلاس‌های شبانه را آغاز کرد، اما نمی‌خواست برای دانشجوی تمام‌وقت شدن کارش را رها کند.
بنا بر یادنامه، پدربزرگ الیون در تابستان ۱۹۳۳ بر اثر سرطان جان خود را از دست داد؛ تماشای بیماری دردناکی که چند ماه طول کشید او را به‌سوی شیمی و کار بر درمان سرطان کشاند. این انگیزه‌ای است که از روایت خود الیون نقل شده؛ آن را به‌تنهایی به‌عنوان یک علت ارائه نمی‌کنم.
فرض آغازین هیچینگز، آن‌گونه که الیون در سخنرانی نوبل ۱۹۸۸ شرح داد، این بود: آنتاگونیست‌های بازهای اسید نوکلئیک می‌توانند تقسیم سلول‌های به‌سرعت تقسیم‌شونده را متوقف کنند. یعنی سلول را می‌شد با شبیهِ بلوک سازندهٔ خودش فریب داد. این یک فرضیه بود؛ اثباتش تنها بر بالین بیمار می‌آمد، و آن هم فقط تا حدی.
برای فهمیدن جذابیت فرضیه کافی است به روز ۱۲۲ نگاه کنیم: آنجا مولکول‌های شبیه فولیک اسید در کودکان مبتلا به لوسمی پسرفت‌های موقت پدید آورده بودند. آدنین و گوانین از بلوک‌های سازندهٔ دی‌ان‌ای و آر‌ان‌ای‌اند و سلولی که به‌سرعت تقسیم می‌شود سلولی است که بیش از همه به این بلوک‌ها نیاز دارد. این توضیح جملهٔ صریح منابع نیست، بلکه پیوندی از زیست‌شیمی عمومی است؛ آن را به‌عنوان توجیه شهودی فرضیه می‌افزایم.
گوگرد به‌جای اکسیژن
نخستین آزمون یک باکتری بود: Lactobacillus casei. بنا بر سخنرانی نوبل، تا ۱۹۵۱ بیش از صد پورین در این سامانهٔ غربالگری آزموده شده بود. در ۱۹۴۸ دی‌آمینوپورین ۲،۶ باکتری را به‌شدت متوقف کرده و آدنین این اثر را برگردانده بود؛ یعنی مولکول واقعاً جای آدنین را می‌گرفت. در انسان در بزرگسالان مبتلا به لوسمی گرانولوسیتی مزمن دو رمیسیون خوب پدید آورد، اما در دو بیمار دیگر تهوع شدید، استفراغ و سرکوب مغز استخوان ایجاد کرد؛ سمیت در حیوانات هم تیم را از این دارو منصرف کرد.
در گام بعد، اکسیژن در موقعیت ۶ گوانین و هیپوگزانتین با گوگرد جایگزین شد و بازدارنده‌ها پدید آمدند: ۶-مرکاپتوپورین (۶-MP) و تیوگوانین. بنا بر کتاب NCI دربارهٔ تاریخ داروها، ۶-MP در پژوهشی که حدود صد ترکیب را غربال کرد مولکولی بود که L. casei را از همه قوی‌تر متوقف می‌کرد و اثر آن بر تومورهای موش در ۱۹۵۳ گزارش شد. مقالهٔ شرح‌دهندهٔ سنتز در جلد ۷۴ نشریهٔ Journal of the American Chemical Society، سال ۱۹۵۲، صفحات ۴۱۱-۴۱۴ منتشر شد (الیون، بورگی، هیچینگز؛ مشخصات به‌شکلی که کاتالوگ می‌دهد، مقاله را نخوانده‌ام).
بورچنال و کودکان
۶-MP و تیوگوانین در مؤسسهٔ اسلون-کترینگ نیویورک بر تومورها و لوسمی‌های جوندگان مؤثر یافت شدند. جوزف بورچنال کارآزمایی‌های بالینی را به‌سرعت آغاز کرد. بنا بر کتاب NCI، کارآزمایی‌ها در آوریل ۱۹۵۲ شروع شد؛ تا مارس ۱۹۵۳ صد و هفت بیمار با سرطان‌های پیشروی گوناگون وارد شده بودند، از جمله ۴۵ کودک و ۱۸ بزرگسال مبتلا به لوسمی حاد. در ۱۵ نفر از ۴۵ کودک رمیسیون‌های خوبی دیده شد که از هفته‌ها تا ماه‌ها ادامه داشت؛ کودکان دارو را عموماً خوب تحمل کردند و سمیت شدید نادر بود. مقالهٔ بورچنال با عنوان «ارزیابی بالینی ۶-مرکاپتوپورین در لوسمی و بیماری‌های وابسته» در جلد ۸ نشریهٔ Blood در ۱۹۵۳ منتشر شد؛ بازهٔ صفحات را همان‌گونه که کاتالوگ می‌دهد (۹۶۵-۹۹۹) نقل می‌کنم و مقاله را نخوانده‌ام.
بنا بر سخنرانی نوبل الیون، پیش از ۶-MP برای لوسمی کودکان فقط متوترکسات و استروئیدها وجود داشت؛ میانهٔ بقا ۳-۴ ماه بود و نسبت کسانی که یک سال زنده می‌ماندند ۳۰ درصد. با ۶-MP در کودکان رمیسیون‌های کامل دیده شد، بیشترشان پس از فاصله‌های گوناگون دوباره بیمار شدند و میانهٔ بقا به ۱۲ ماه رسید؛ چند نفر با استروئید سال‌ها در رمیسیون ماندند. همان سخنرانی می‌گوید دارو در ۱۹۵۳ در ایالات متحده تأیید شد، اندکی بیش از دو سال پس از سنتز آن. در همان سال گروهی از استنفورد نخستین تجربهٔ خود را گزارش کرد (Stanford Medical Bulletin، نوامبر ۱۹۵۳؛ مقاله خوانده نشد). یادنامهٔ آکادمی ملی علوم می‌نویسد تأیید در پایان سال آمد و هفت ماه پیش از انتشار داده‌های کامل اثربخشی بود.
«طراحی عقلانی» چقدر عقلانی بود؟
روش هیچینگز و الیون اغلب در برابر آزمون‌وخطا «طراحی عقلانی دارو» نامیده می‌شود؛ صفحهٔ Science History Institute هم چنین روایت می‌کند. اما در اینجا دو چیز در هم تنیده است: یک فرضیه (فریب دادن سلول با بلوک سازندهٔ خودش) و غربالگری بیش از صد مولکول بر یک باکتری. طراحی انتخاب نامزدها را هدایت کرد؛ آنچه دارو را برگزید از غربالگری و سپس از نتیجهٔ بر بالین بیمار آمد. اینکه ۶-MP دقیقاً چگونه در سلول عمل می‌کند در سال‌های بعد روشن شد؛ شواهد پیش از سازوکار آمدند.
یک ادعای «نخستین» هم هست: یادنامه ۶-MP را نخستین آنتاگونیست پورین می‌داند که برای لوسمی لنفوبلاستی حاد کودکان مفید شناخته شد. این را با منبع مستقلی نیازموده‌ام؛ فقط بر همین یادنامه و سخنرانی نوبل تکیه دارد. حلقهٔ پیشین که همین ایده را داشت، ضدفولات‌های روز ۱۲۲ است.
بها و محدودیت: رمیسیون درمان قطعی نبود
نخست، مدت. رمیسیون‌ها بیشتر موقت بودند؛ در کتاب NCI رمیسیون‌های خوب از هفته‌ها تا ماه‌ها ادامه دارد و در سخنرانی نوبل بیشتر بیماران دوباره بیمار می‌شوند. سخنرانی نوبل می‌گوید امروز نگهداری چندساله با ۶-MP و متوترکسات پس از القای چنددارویی می‌تواند حدود ۸۰ درصد کودکان را بهبود دهد (بیان الیون در ۱۹۸۸، با داده‌های امروز سنجیده نشده). یعنی دستاورد از یک دارو نیامد، از ترکیب و از سال‌ها آمد.
دوم، سمیت و پایهٔ شواهد. دی‌آمینوپورین ۲،۶ تهوع شدید، استفراغ و سرکوب مغز استخوان ایجاد کرد. برای ۶-MP نخستین سری کوچک و بدون کنترل بود؛ تأیید پیش از انتشار داده‌های کامل اثربخشی داده شد. بعدها فهمیده شد که در برخی افراد تفاوت در آنزیم TPMT خطر سرکوب شدید مغز استخوان را بالا می‌برد و به همین دلیل برای تنظیم دوز آزمایش توصیه می‌شود (بر پایهٔ منبع ثانویه؛ برگهٔ راهنمای دارو را نخوانده‌ام).
سوم، نام چه کسی. هیچینگز و الیون جایزهٔ نوبل فیزیولوژی یا پزشکی ۱۹۸۸ را با جیمز بلک تقسیم کردند؛ الیون دکترا نداشت. این نمونه وارونهٔ مضمون بی‌عدالتی نوبل در این مجموعه است، اما بخشی از همان مسئله است: اینکه جایزه به کدام کار، به چه کسی و چه زمانی داده می‌شود هنوز نیازمند نگاه کردن به جزئیات است.
آنچه ماند
- ایدهٔ متوقف کردن سلول در حال تقسیم با تقلید بلوک سازندهٔ آن (آنتی‌متابولیت)
- درمان نگهدارندهٔ سال‌ها با ۶-MP و متوترکسات
- داروهای دیگر برآمده از همان شیمی: آزاتیوپرین، آلوپورینول
آنچه فروریخت یا محدود شد
- این فرض که طول رمیسیون به معنای درمان قطعی است
- این فرض که یک دارو کافی خواهد بود
- این فرض که یک دوز یکسان برای همه اثر یکسان می‌دهد
بیمارانی که تا مارس ۱۹۵۳ ۶-MP گرفتند. طول میله‌ها متناسب با شمار بیماران است. اعداد از کتاب NCI دربارهٔ تاریخ داروها (منبع ثانویه) گرفته شده‌اند؛ مقالهٔ بورچنال را نخوانده‌ام. تعریف «رمیسیون خوب» را خودم تعیین نمی‌کنم؛ منبع آن را می‌دهد و از رمیسیون‌هایی از هفته‌ها تا ماه‌ها سخن می‌گوید. میله‌ها زیرگروه‌های متفاوت را نشان می‌دهند و روی هم جمع نمی‌شوند؛ توزیع بقیهٔ بیماران درون ۱۰۷ نفر را منبع نمی‌دهد.
یک دارو، بدن‌های گوناگون
دربارهٔ ورود این دارو به ترکیه یا کاربرد محلی آن منبع تأییدشده‌ای نیافتم؛ پیوند محلی نمی‌سازم. می‌توانم یک نتیجه‌گیری کلی بنویسم: اینکه یک دوز یکسان اثر یکسانی بر همه ندارد ویژهٔ یک کشور نیست؛ به همین دلیل مهم است که پزشکی که دوز را تنظیم می‌کند شمارش خون بیمار و در صورت نیاز آزمایش‌های آنزیمی را پیگیری کند. نتیجهٔ عملی برای بیماران و خانواده‌ها این است: در درمان نگهدارنده، آزمایش خونی که در فواصل منظم درخواست می‌شود یک تشریفات نیست، گامی ایمنی است که از تاریخ این دارو آموخته شده است.
از ۱۹۴۲ تا امروز
چه چیزی تأیید شد، چه چیزی ناهمخوان است
- سال آغاز: کتاب NCI می‌گوید «داستان ۶-MP در ۱۹۴۹ آغاز شد»؛ یادنامهٔ آکادمی می‌نویسد پورینی که تا ۱۹۴۹ لوسمی موش را متوقف می‌کرد پیش‌ساز ۶-MP بود؛ Science History Institute می‌گوید آنتی‌متابولیت‌ها در ۱۹۵۰ سنتز شدند، encyclopedia.com می‌گوید داروهای پورینی «تا ۱۹۵۱» توسعه یافتند و سخنرانی نوبل می‌گوید بیش از صد پورین تا ۱۹۵۱ غربال شد. ۱۹۵۱ در عنوان مجموعه «سال به هم رسیدن» این دو منبع آخر است؛ به‌عنوان سال سنتز ۶-MP ارائه نمی‌شود.
- سال سنتز: هیچ‌یک از منابعی که خوانده‌ام برای سنتز ۶-MP سال نمی‌دهد. سخنرانی نوبل تأیید را «اندکی بیش از دو سال» پس از سنتز و بررسی میکروبیولوژیک قرار می‌دهد؛ این حدود ۱۹۵۰-۵۱ را به ذهن می‌آورد اما سال دقیق نیست. JACS 74:411 (۱۹۵۲) به‌عنوان مقالهٔ شرح‌دهندهٔ سنتز ۶-MP فهرست شده است؛ مقاله را نخوانده‌ام.
- نخستین کاربرد بالینی: یادنامهٔ آکادمی می‌نویسد بورچنال با پیش‌ساز ۱۹۴۹ چهار بیمار مبتلا به لوسمی گرانولوسیتی مزمن را درمان کرد و در دو نفر رمیسیون گرفت. سخنرانی نوبل برای دی‌آمینوپورین ۲،۶ همان عدد را می‌دهد (دو رمیسیون خوب در لوسمی گرانولوسیتی مزمن بزرگسالان، سمیت شدید در دو بیمار). استنباط می‌کنم که یک کارآزمایی است؛ منابع این را صریحاً پیوند نمی‌دهند.
- آغاز کارآزمایی: کتاب NCI آوریل ۱۹۵۲ می‌گوید؛ یادنامهٔ آکادمی می‌گوید تأیید «حدود ۱۰ ماه پس از آغاز کارآزمایی‌های بالینی» آمد. این دو با هم نمی‌خوانند؛ حل نکردم. سخنرانی نوبل تاریخ کارآزمایی نمی‌دهد.
- تأیید: ۱۹۵۳ (سخنرانی نوبل، encyclopedia.com و صفحهٔ ویکی‌پدیا دربارهٔ مرکاپتوپورین)؛ یادنامه «پایان سال» می‌گوید. روز و ماه تأیید نشد.
- اعداد: ۱۰۷ بیمار، ۴۵ کودک، ۱۸ بزرگسال مبتلا به لوسمی حاد، رمیسیون خوب در ۱۵ نفر از ۴۵ کودک (کتاب NCI، ثانویه). Burchenal و همکاران، Blood 1953;8:965-999 (ورودی historyofmedicine.com بازهٔ صفحات را «965-99» می‌دهد)؛ مقاله خوانده نشد. جزئیات ۴۴ بیمار دیگر را ندارم.
- اعداد بقا: ۳-۴ ماه، ۳۰ درصد، ۱۲ ماه و حدود ۸۰ درصد فقط از سخنرانی ۱۹۸۸ الیون‌اند؛ داده‌های برگرفته از کارآزمایی نیستند، روایتی گذشته‌نگرند.
- جایگاه الیون: Science History Institute «دستیار آزمایشگاه» و یادنامهٔ آکادمی «زیست‌شیمیدان» می‌گوید. نداشتن دکترا در هر دو منبع یکسان است.
- مراکز دیگر: encyclopedia.com می‌نویسد ۶-MP در ده مرکز آمریکا آزموده شد (بدون تاریخ). گزارش استنفورد: Hall و همکاران، Stanford Med Bull 1953;11(4):237-240؛ در PubMed چکیده نیست، خوانده نشد.
- آزاتیوپرین و آلوپورینول: پیوند ۱۹۶۲ و جزئیات دیگر از سخنرانی نوبل است؛ من فقط وجودشان را یادآور می‌شوم.
- TPMT و دوز: از صفحهٔ ویکی‌پدیا دربارهٔ مرکاپتوپورین (ثانویه)؛ اطلاعات برگهٔ دارو را در منبع اولیه ندیدم. مقادیر عددی شیوع را وارد متن نکردم.
- خارج از دامنه: جزئیات تیوگوانین، آسیکلوویر و AZT، سازوکار آلوپورینول، کاربرد ۶-MP در بیماری‌های ایمنی و روده.
بمب کبالت (۱۹۵۱-۱۹۵۳)
پرتودرمانی تا اینجا بر لوله‌های اشعهٔ ایکس و رادیوم تکیه داشت (روزهای ۹۲ و ۹۴). میان ۱۹۵۱ و ۱۹۵۳ دستگاهی وارد درمان بیماران شد، هرچند واژهٔ «بمب» در نامش بود. چرا این نام را به دستگاه دادند و پرتوی آن چه چیزی را در درمان تغییر داد؟ فردا پس از بررسی تاریخ‌ها و سوابق روایت می‌کنم.
یادداشت نویسنده: روایت کردن داستان این دارو به‌صورت «موفقیت طراحی عقلانی» آسان می‌بود؛ منابع نیمی از آن را تأیید می‌کنند و نیم دیگر غربالگری و نتیجهٔ بر بالین بیمار بود. هرجا منابع در تاریخ‌ها ناهمخوان بودند حکمی نکردم، بازه و منبع را نوشتم. مشخصات مقاله‌هایی را که نخوانده‌ام در جعبهٔ راستی‌آزمایی علامت زده‌ام.
منابع و مطالعهٔ بیشتر
- Elion GB. The Purine Path to Chemotherapy. سخنرانی نوبل، ۸ دسامبر ۱۹۸۸ (خوانده شد).
- National Academy of Sciences. Biographical Memoirs, جلد ۷۸ (۲۰۰۰)، یادنامهٔ «Gertrude B. Elion» (nap.nationalacademies.org/read/9977؛ خوانده شد).
- Science History Institute. «George Hitchings and Gertrude Elion» (خوانده شد؛ ثانویه).
- NCI. Kohn, «Drugs Against Cancer»، بخش ۷ (discover.nci.nih.gov؛ خوانده شد؛ ثانویه).
- Burchenal JH et al. Clinical evaluation of a new antimetabolite, 6-mercaptopurine, in the treatment of leukemia and allied diseases. Blood 1953;8:965-999 (مشخصات از historyofmedicine.com؛ متن کامل خوانده نشد).
- Elion GB, Burgi E, Hitchings GH. Studies on condensed pyrimidine systems. IX. The synthesis of some 6-substituted purines. J Am Chem Soc 1952;74:411-414 (مشخصات از کاتالوگ؛ متن کامل خوانده نشد).
- Hall BE et al. Evaluation of 6-mercaptopurine in the treatment of leukemia; a preliminary report. Stanford Med Bull 1953;11(4):237-240 (فقط مشخصات).
- Encyclopedia.com. مدخل «Gertrude B. Elion» (خوانده شد؛ ثانویه).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (برای این نوشته جداگانه راستی‌آزمایی نشد.)
این نوشته روز ۱۲۷ مجموعهٔ «۳۶۵ روز تاریخ سرطان» است و کار الیون و هیچینگز بر ۶-مرکاپتوپورین را در حدود ۱۹۵۱ به‌عنوان یک رویداد تاریخی روایت می‌کند. محتوایی تاریخی-عمومی است؛ توصیهٔ تشخیصی یا درمانی نیست. برای تصمیم‌های مربوط به سلامت خود با پزشکتان مشورت کنید. منابع راستی‌آزمایی شده‌اند؛ جزئیاتی که فقط به منبع ثانویه تکیه دارند در یادداشت‌های راستی‌آزمایی مشخص شده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
