Bittnerin süd amili (1936): siçan süd vəzisi şişi ana südü ilə necə keçdi və MMTV necə tapıldı?
Bu məqalədə
Südün içindəki amil: Con Bittner və siçanlarda süd vəzisi şişi
107-ci günün sonunda bir sual açıq qalmışdı: 105-ci gündəki hormon ilə 106-cı gündəki virus bir siçanın südündə qarşılaşa bilərmi? Cavab Men ştatının sahilindəki bir laboratoriyada, analar arasında yeri dəyişdirilən siçan balalarından başladı. 1936-cı ildə Con Bittner bircə səhifəlik yazıda süd vəzisi şişlərinə meylin yalnız doğuşdan gələn genlərlə deyil, həm də əmizdirmə yolu ilə ötürülə biləcəyini irəli sürdü. Aşağıda əvvəlcə bu «süd amili»nin izini sürürük, sonra onun hormonlar və genlərlə birgə necə işlədiyinə baxırıq. Sonda bu tapıntının insan üçün nə demək olmadığını deyirik.
Ana, yoxsa irsiyyət?
Yeni doğulmuş, cəmi bir neçə saatlıq, gözləri hələ qapalı, çılpaq və çəhrayı bir siçan balasını təsəvvür edin. O, bir qəfəsdən götürülüb tamam başqa bir ananın yanına qoyulur. Kənardan baxana bu, əhəmiyyətsiz bir hərəkətdir. Amma o, dövrün xəstəliyin mənşəyinə dair hakim fərziyyəsini sarsıtmalı idi. Bu mətnin mərkəzindəki təcrübə belə sakit bir hərəkətə söykənir.
Bar Harbordakı Jackson Laboratoriyasında siçanlar nəsillər boyu qardaş-bacı cütləşdirilməsi ilə saf saxlanılan xətlərdən idi. Bəzi xətlərdə dişilərin çoxu yaşlandıqca süd vəzisi şişi əmələ gətirirdi, digərlərində isə bu nadir idi. Fərq aydın idi və ikinci dərəcəli bir izaha görə tədqiqatçıların əksəriyyəti onu genetik sayırdı: hamı genləri öyrənmək istəyirdi.
Çarpazlaşdırma təcrübələri bu mənzərəni bulandırdı. Laboratoriyanın təsisçi direktoru Clarence Little 1933-cü il noyabrın 17-də Science jurnalında xromosomdan kənar təsir barədə yazdı; Amsterdamda Korteweg həmin illərdə oxşar bir amili təsvir edirdi. Murray və Little 1935-ci ildə qarşılıqlı çarpazlaşdırmaların nəticələrini dərc etdilər. Bir tarixi icmala görə nəslin taleyi atanın xəttindən çox ananın xəttindən asılı idi və xromosomdan kənar amilin çəkisi xromosom amilinin çəkisindən altı dəfə böyük idi. Ananın təsiri iki yolla gələ bilərdi: yumurta hüceyrə vasitəsilə və ya doğuşdan sonra, onun bədənindən balaya keçən nəsnə ilə. İkinci yolu Bittner yoxladı.
Balaları analarından ayırmaq
Bittner xərçəng nisbəti çox yüksək olan bir xəttin balalarını öz analarından götürdü və onları süd vəzisi xərçənginin nadir olduğu bir xəttin dişilərinə əmizdirdi. Tərsini də etdi. Hər iki istiqamətdəki nəticə yalnız irsiyyətlə izah olunmaq üçün çox aydın idi: yüksək riskli xəttin balaları, aşağı riskli analar tərəfindən əmizdirildikdə, yetkinlikdə böyük ölçüdə qorunmuş qaldı; aşağı riskli xəttin balaları, yüksək riskli analar tərəfindən əmizdirildikdə, çoxlu şiş əmələ gətirdi. Yazı Science jurnalının 84-cü cildində cəmi bir səhifə idi (səhifə 162) və başlığı ehtiyatlı idi: «əmizdirmənin bəzi mümkün təsirləri». Bittner südün içindəki agenti «süd amili» (milk factor) adlandırdı.
Onun sonrakı bir işinin xülasəsinə görə rəqəmlər çarpıcı idi. Yüksək riskli A xəttinin balaları doğuşdan sonrakı ilk 24 saat ərzində aşağı riskli anaya verildikdə şiş tezliyi 90 faizdən 8 faizə düşdü. Balalar daha gec verildikdə isə təxminən 87 faiz qaldı. Zamanlama vacib idi: agent həyatın əvvəlində, əmizdirmə zamanı alınırdı. Qəfəs dəyişikliyi eyni genli iki siçan qrupunu iki fərqli taleyə apara bilirdi.
SÜD AMİLİ NƏ İDİ? —
«Xromosomdan kənar» «genlərin xaricində» deməkdir. Agent yumurta və sperma ilə deyil, ananın südü ilə ötürülürdü. Buna baxmayaraq genlər önəmli qalırdı: eyni süd meylli olmayan xətdə demək olar ki, heç şiş yaratmırdı. Üçlü yarandı: xəttin genləri, hormonal mühit və süd agenti.
Hormon halqası da buradadır. Sonrakı bir işində Bittner süd təsirinin estrogenlə yaradılan şişlər üçün də lazım ola biləcəyini ehtimal etdi. Bu, Lacassagnenin 105-ci gündəki tapıntısını ləğv etmir; yalnız bir siçan xəttinin fonunun nəticənin şərhində nə qədər həlledici ola biləcəyini göstərir. Deməli 107-ci günün sualına cavab belədir: hormon, gen və süd agenti eyni siçanda qarşılaşa bilərdi. Tək bir «səbəb» axtarmaq bu üçlünün yalnız bir ayağına baxmaq demək olardı. Elm bir tapıntının arxasındakı gizli dəyişəni belə tutur.
Agent ad alana qədər
Agent nə idi? Bir mənbəyə görə 1945-ci ildə Andervont onun virus ola biləcəyini ilk irəli sürən oldu. 1947-ci ildə Mühlbock eyni sözü illik hesabatda sual işarəsi ilə işlətdi. Görünən ilk iz 1948-ci ildə gəldi. Porter və Thompson elektron mikroskopu altında şiş tezliyi yüksək olan C3H xətti siçanların süd vəzisi şişlərindən yetişdirilmiş epitel hüceyrələrinə baxdılar. Altı şişin üçündə hüceyrələrlə əlaqəli sferik bir hissəcik gördülər: sıx mərkəzi təxminən 75 millimikron, bütün hissəcik orta hesabla 130 millimikron idi. Müəlliflər ehtiyatlı idilər: tapıntılar hissəciklərin süd agentini təmsil etməsi fikri ilə «uyğun» idi. Bu uyğunluq idi, sübut deyildi; nəticələr hələ agentsiz toxumalarda yoxlanmalı idi.
Sonrakı iyirmi il adlandırma və çeşidləmə illəri oldu. 1962-1969 arasında Bentvelzen bu virusları MTV-S (Bittner virusu), MTV-L və MTV-P (Mühlbock virusu) kimi ayırdı. 1969-da o, yoluxucu virusun cinsiyyət hüceyrələri vasitəsilə də ötürülə biləcəyini göstərdi; yəni virus «provirus» adlanan bir nüsxə şəklində ev sahibinin DNT-sinə yerləşə və nəsildən nəslə keçə bilirdi. 1930-cu illərin «gen, yoxsa süd?» sualı beləliklə «hər ikisi» cavabını aldı: eyni virus həm süd ilə gəzə, həm də irsən keçə bilirdi. 1970-ci illərin əvvəlində tərs transkriptazanın kəşfi agenti retrovirus kimi təsnif etməyə imkan verdi. Bu gün o, siçan süd vəzisi şişi virusu, qısaca MMTV adlanır.
Balalar ana dəyişir. Bittnerin çarpaz əmizdirmə təcrübəsi: yüksək riskli xəttin balası aşağı riskli ananın yanında böyüyəndə az şiş, aşağı riskli xəttin balası yüksək riskli ananın yanında böyüyəndə çox şiş.
SƏRHƏD: SİÇANDAN İNSANA ƏKS-SƏDA VERMƏZ —
Bu təcrübələr siçanlarda aparılıb. Ana südünün süd vəzisi xərçəngini ötürdüyünə dair dəlil yoxdur. İnsan nümunələrində MMTV-yə bənzər ardıcıllıqları axtaran araşdırmalar mübahisəli qalır. 2017-ci ildə bir qrup 86 süd vəzisi nümunəsinin 10-da (11,6 faiz) MMTV-yə bənzər env ardıcıllığı tapdı. Lakin süd vəzisi xərçəngi nümunələrində nisbət (49-dan 4, 8,2 faiz) normal süd vəzisi toxumasından (37-dən 6, 16,2 faiz) aşağı idi; fərq əhəmiyyətli deyildi (p=0,249). Müəlliflər müsbət nəticələrin bir hissəsinin binadakı siçan DNT-sindən qaynaqlandığını düşündülər və səbəbli rolu təsdiqləyə bilmədilər.
Daha vacibi, insan məlumatları əksini deyir. 30 ölkədən 47 araşdırmanın yenidən təhlilində (süd vəzisi xərçəngli 50.302 qadın, 96.973 nəzarət) hər 12 ay əmizdirmə nisbi süd vəzisi xərçəngi riskinin təxminən 4,3 faiz aşağı olması ilə əlaqəli idi (etibarlılıq intervalı 2,9-5,8; Lancet 2002). Bu, nisbi azalmadır; mütləq təsir şəxsin başlanğıc riskindən asılıdır. Bittnerin siçanlardakı tapıntısı əmizdirməkdən çəkinmək üçün səbəb deyil.
Qalan
- Genlərin, hormonların və virusun birgə işləyə biləcəyi fikri
- İrsi olanı qazanılmışdan ayırmaq üçün çarpaz əmizdirmə metodu
- MMTV-nin süd vəzisi şişi modeli kimi dəyəri
Düşən və ya heç göstərilməyən
- Xətlər arasındakı fərqlərin yalnız genlərdən gəldiyi fərziyyəsi
- Süd vəzisi xərçənginin tək səbəbi olduğu gözləntisi
- İnsan südünün xərçəng ötürdüyü iddiası (heç sübut olunmayıb)
1982: virus bir genin yanında məskunlaşanda
1982-ci ildə Nusse və Varmus Cell jurnalında siçanda MMTV-nin yaratdığı şişlərin çoxunun virus DNT-sini ev sahibi genomunun eyni bölgəsinə inteqrasiya olunmuş halda daşıdığını bildirdilər. Bu təfərrüat böyük ipucu idi: virus təsadüfi yerləşmirdi, şişlərin ortaq ev sahibi genlərindən birinin yanına yerləşir və ona təsir edirdi. Sadə dillə: virus bir genin yanına düşüb onu normaldan daha çox işlətə bilərdi. Sonrakı illərdə bu gen Wnt1 adı ilə tanındı. 1936-cı ildə südün içində axtarılan agent beləliklə yarım əsr sonra bir xərçəng geninin kəşfinə də apardı: virus yalnız şişin səbəbi deyildi, həm də genin harada yerləşdiyini göstərən işıq mərmisi idi. Onkogen dövrünün bütün hekayəsini seriyanın sonrakı günlərində danışacağıq.
Bu hekayədən bu gün nə qalır?
Bu hekayənin Türkiyə ilə təsdiqlənmiş xüsusi bir bağlantısı yoxdur; ümumi dərs belədir: «xərçəng süd vasitəsilə ötürülə bilərmi?» narahatlığı hər cəmiyyətdə yenidən doğula bilər. Xəstələr və yaxınları çox vaxt soruşur: «bu xərçəng irsidir, yoxsa yoluxucudur?» Bittnerin hekayəsi bu sualın niyə sadə bir bəli və ya xeyrlə cavablandırıla bilmədiyini də göstərir: irsiyyət, hormonlar və mühit bir-birinə qarışa bilər. Cavab budur ki, siçan araşdırması insana köçürülə bilməz. Əmizdirmə ilə bağlı tövsiyələr siçan təcrübələrinə deyil, yuxarıdakı geniş insan məlumatlarına əsaslanır: əmizdirmə süd vəzisi xərçəngi riskini azaldan amillərdən biridir.
BİR SİÇAN QƏFƏSİNDƏN BİR XƏRÇƏNG GENİNƏ
BU MƏTNDƏ NƏ YOXLANILIB, NƏ AÇIQ QALIR
- İstinad: Bittner JJ. Science 1936;84(2172):162 (bir səhifə); doi:10.1126/science.84.2172.162. Yazının özünün mətninə çatmaq mümkün olmadı; təcrübənin təfərrüatları ikinci dərəcəli mənbələrə söykənir (Hollandiya Tibbi Mikrobiologiya Cəmiyyətinin tarixi qovluğu, Jackson Laboratoriyasının qeydləri, bir elm bloqu).
- Little 1933, Murray-Little 1935, Korteweg: tarixlər və «altı dəfə» nisbəti tək bir ikinci dərəcəli icmaldan (NVMM) götürülüb; ilkin məqalələr burada oxunmayıb. Kortewegin adı və istinadı yoxlanılmayıb.
- 90-dan 8 faizə: Bittnerin sonrakı işinin xülasəsindən («Further studies on active milk influence in breast cancer production in mice»). Jurnal qeydindəki il və cild (ehtimal ki, Proc Soc Exp Biol Med, 1940) yoxlanıla bilmədi; rəqəmlər «xülasəyə görə» verilib.
- «Virusa dair ilk fikir»: Andervont 1945 ilə Mühlbock 1947 arasındakı fərq tək mənbəyə söykənir; buna görə «ilk» sözü yumşaldılıb. Vikipediyanın 1966-cı ildə virus olduğunun sübut edildiyi iddiası bu xronologiyaya uyğun gəlmədiyi üçün istifadə edilməyib.
- Porter-Thompson: J Exp Med 1948;88(1):15. Altı şişdən üçü, 75 və 130 millimikron və «uyğun» sözü xülasədən götürülüb. Son səhifə nömrəsi yoxlanılmayıb.
- Bentvelzen 1962-69 və tərs transkriptaza: NVMM icmalına görə; bu mənbə tərs transkriptazanı 1971-ə aid edir, ümumi qəbul 1970 ətrafıdır, buna görə «1970-ci illərin əvvəli» yazılıb.
- İnsanda MMTV-yə bənzər ardıcıllıqlar: Perzova et al., Virol J 2017 (doi:10.1186/s12985-017-0862-x). Rəqəmlər bu işdəndir; müəlliflər nəticəni «ola bilər, amma çox güman ki, yox» kimi ümumiləşdirir. Mövzu mübahisəli qalır.
- Əmizdirmə: Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet 2002;360:187-195; hər 12 ay üçün təxminən 4,3 faiz (etibarlılıq intervalı 2,9-5,8). Mütləq təsir burada hesablanmayıb.
- 1982: Nusse R, Varmus HE. Cell 1982;31:99-109; işin başlığı yoxlanılıb. Genin sonradan Wnt1 adlandırılması burada ayrıca yoxlanılmayıb.
- Bittner: 1904-1961; Jackson Laboratoriyasında tədqiqat əməkdaşı, 1940-da direktor müavini, 1943-də Minnesota Universiteti (Vikipediya).
Bir millətin xərçəng institutu: 1937-ci il Milli Xərçəng İnstitutu Qanunu
Bittnerin siçanları ilə Grahamın əməliyyat otağı arasında ortaq bir şey vardı: ikisi də tək bir maraqlı alimin işi olmaqdan çıxırdı. 1937-ci ildə ABŞ Konqresi xərçəng tədqiqatını milli bir qurumun işi saydı və National Cancer Institute-u qurdu. 109-cu gündə soruşacağıq: bu qərar niyə məhz həmin il verildi, ilk illərdə nə edildi və nə edilmədi, «bir millətin xərçəng institutu» olmaq nə demək idi.
Müəllifin qeydi: Bu mətn seriyanın «səbəb» ipini birləşdirir: qatran (gün 99), hormon (gün 105) və virus (gün 106) burada bir siçanın südündə qarşılaşır. Bittnerin təcrübəsinin təfərrüatları ikinci dərəcəli mənbələrdən gəldiyi üçün rəqəmlər «xülasəyə görə» işarələnib. Bu tapıntılar siçanlar üçün keçərlidir; insan süd vəzisi xərçənginə birbaşa köçürülə bilməz.
Mənbələr və əlavə oxu
- Bittner JJ. Some possible effects of nursing on the mammary gland tumor incidence in mice. Science 1936;84(2172):162.
- Bittner JJ. The milk-influence of breast tumors in mice. Science 1942;95(2470):462.
- Porter KR, Thompson HP. A particulate body associated with epithelial cells cultured from mammary carcinomas of mice of a milk-factor strain. Journal of Experimental Medicine 1948;88(1):15.
- Nusse R, Varmus HE. Many tumors induced by the mouse mammary tumor virus contain a provirus integrated in the same region of the host genome. Cell 1982;31:99-109.
- Perzova R, Abbott L, Benz P, et al. Is MMTV associated with human breast cancer? Maybe, but probably not. Virology Journal 2017; doi:10.1186/s12985-017-0862-x.
- Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries. The Lancet 2002;360:187-195.
- Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM). Thema Geschiedenis van de medische microbiologie: muizenstammen (tarixi icmal, onlayn).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Viruslar və xərçəng müzakirəsi üçün ümumi çərçivə.)
Bu mətn «365 Gündə Xərçəng Tarixi» seriyasının 108-ci günüdür. 1936-cı ildə Jackson Laboratoriyasında Con Bittner yüksək və aşağı riskli siçan xətləri arasında balaları dəyişdirdi və süd vəzisi şişlərinə meylin yalnız genlərlə deyil, həm də əmizdirmə zamanı ötürülən bir agentlə daşına biləcəyini göstərdi. Bu agent sonradan siçan süd vəzisi şişi virusu (MMTV) kimi tanındı. Bu tapıntılar siçanlarda əldə edilib; insan südünün xərçəng ötürdüyünə dair dəlil yoxdur və insan məlumatlarına görə əmizdirmə daha aşağı süd vəzisi xərçəngi riski ilə əlaqəlidir. Mətn tarixi-populyar baxımdan hazırlanıb; diaqnoz və ya müalicə tövsiyəsi ehtiva etmir, öz sağlamlığınız üçün həkiminizə müraciət edin. Məlumatlar Bittner 1936, Porter-Thompson 1948, Nusse-Varmus 1982, Collaborative Group 2002 və əlaqəli mənbələrə söykənir; ikinci dərəcəli mənbələrə söykənən təfərrüatlar fakt yoxlama qeydlərində göstərilib.
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
