عامل شیر بیتنر (1936): تومور پستان موش چگونه با شیر مادر منتقل شد و MMTV چگونه کشف شد؟
در این مقاله
عامل نهفته در شیر: جان بیتنر و تومور پستان موش
در پایان روز 107 پرسشی باز ماند: آیا هورمونِ روز 105 و ویروسِ روز 106 می‌توانند در شیر یک موش به هم برسند؟ پاسخ در آزمایشگاهی در ساحل ایالت مین آغاز شد، با بچه‌موش‌هایی که میان مادرها جابه‌جا می‌شدند. جان بیتنر در سال 1936 در مقاله‌ای یک‌صفحه‌ای پیشنهاد کرد که گرایش به تومورهای پستان ممکن است نه فقط از راه ژن‌هایی که جانور با آن‌ها زاده می‌شود، بلکه از راه شیردهی هم منتقل شود. در ادامه نخست ردّ این «عامل شیر» را می‌گیریم، سپس می‌بینیم چگونه با هورمون‌ها و ژن‌ها هم‌کار می‌کند. در پایان می‌گوییم این یافته برای انسان چه معنایی ندارد.
مادر یا وراثت؟
بچه‌موشی را تصور کنید که تازه به دنیا آمده، چند ساعت بیشتر ندارد، چشم‌هایش هنوز بسته است، صورتی و بی‌مو. او را از یک قفس برمی‌دارند و کنار مادری کاملاً دیگر می‌گذارند. برای تماشاگر بیرونی این حرکتی بی‌اهمیت است. اما قرار بود فرضیهٔ غالب آن روزگار دربارهٔ خاستگاه بیماری را بلرزاند. آزمایش محور این نوشته بر چنین حرکت آرامی تکیه دارد.
در آزمایشگاه جکسون در بار هاربر، موش‌ها از سویه‌هایی بودند که با آمیزش خواهر و برادر در طی نسل‌ها خالص نگه داشته می‌شدند. در برخی سویه‌ها بیشتر ماده‌ها با بالا رفتن سن به تومور پستان دچار می‌شدند و در برخی دیگر این تومور کمیاب بود. تفاوت روشن بود و بنا بر یک روایت دست‌دوم، بیشتر پژوهشگران آن را ژنتیکی می‌دانستند: همه می‌خواستند ژن‌ها را بررسی کنند.
آزمایش‌های آمیزش این تصویر را مخدوش کرد. کلارنس لیتل، مدیر و بنیان‌گذار آزمایشگاه، در 17 نوامبر 1933 در مجلهٔ Science از تأثیری خارج از کروموزوم خبر داد؛ در آمستردام نیز کورتِوگ در همان سال‌ها عاملی مشابه را توصیف می‌کرد. مورِی و لیتل در 1935 نتایج آمیزش‌های متقابل را منتشر کردند. بنا بر یک مرور تاریخی، سرنوشت فرزندان بیش از آنکه به سویهٔ پدر بستگی داشته باشد به سویهٔ مادر بستگی داشت و وزن عامل خارج از کروموزوم شش برابر عامل کروموزومی بود. تأثیر مادر می‌توانست از دو راه برسد: از راه تخمک، یا پس از تولد، از راه چیزی که از بدن او به بچه‌ها می‌رسید. راه دوم را بیتنر آزمود.
بچه‌ها را از مادرانشان جدا کردن
بیتنر بچه‌های سویه‌ای با نرخ بسیار بالای سرطان را از مادران خودشان گرفت و به ماده‌های سویه‌ای سپرد که سرطان پستان در آن کمیاب بود. عکسش را هم انجام داد. نتیجه در هر دو جهت بیش از آن روشن بود که وراثت به تنهایی آن را توضیح دهد: بچه‌های سویهٔ پرخطر که مادر کم‌خطر شیرشان داده بود در بزرگسالی تا حد زیادی محافظت‌شده ماندند؛ بچه‌های سویهٔ کم‌خطر که مادر پرخطر شیرشان داده بود تومورهای فراوان پیدا کردند. مقاله یک صفحه در جلد 84 Science بود (صفحهٔ 162) و عنوانش محتاطانه بود: «برخی اثرهای ممکن شیردهی». بیتنر عامل درون شیر را «عامل شیر» (milk factor) نامید.
بنا بر چکیدهٔ یکی از کارهای بعدی او، ارقام چشمگیر بود. وقتی بچه‌های سویهٔ پرخطر A در 24 ساعت نخست پس از تولد به مادری کم‌خطر سپرده شدند، فراوانی تومور از 90 درصد به 8 درصد رسید. هنگامی که بچه‌ها دیرتر سپرده شدند، حدود 87 درصد ماند. زمان‌بندی اهمیت داشت: عامل در آغاز زندگی و هنگام شیردهی گرفته می‌شد. تغییر قفس می‌توانست دو گروه موش با ژن‌های یکسان را به دو سرنوشت متفاوت ببرد.
عامل شیر چه بود؟ —
«خارج از کروموزوم» یعنی «بیرون از ژن‌ها». این عامل با تخمک و اسپرم منتقل نمی‌شد، بلکه با شیر مادر. با این همه ژن‌ها مهم می‌ماندند: همان شیر در سویهٔ غیرمستعد تقریباً هیچ توموری پدید نمی‌آورد. سه‌گانه‌ای شکل گرفت: ژن‌های سویه، محیط هورمونی و عامل شیر.
حلقهٔ هورمونی هم اینجاست. بیتنر در کاری بعدی حدس زد که تأثیر شیر ممکن است برای تومورهای ناشی از استروژن نیز لازم باشد. این یافتهٔ لاکاسان در روز 105 را باطل نمی‌کند؛ فقط نشان می‌دهد زمینهٔ یک سویهٔ موش در تفسیر یک نتیجه چقدر می‌تواند تعیین‌کننده باشد. پس پاسخ پرسش روز 107 این است: هورمون، ژن و عامل شیر می‌توانستند در یک موش به هم برسند. جست‌وجوی «علت» واحد به معنای نگاه کردن به تنها یک پایهٔ این سه‌گانه بود. علم این‌گونه متغیر پنهان پشت یک یافته را به دام می‌اندازد.
تا وقتی که عامل نامی گرفت
عامل چه بود؟ بنا بر یک منبع، اندروِرنت در 1945 نخستین کسی بود که احتمال ویروس بودن آن را مطرح کرد. در 1947 مولبوک همین واژه را با علامت سؤال در یک گزارش سالانه به کار برد. نخستین ردّ دیدنی در 1948 آمد. پورتر و تامسون زیر میکروسکوپ الکترونی سلول‌های اپی‌تلیال کشت‌شده از تومورهای پستان موش‌های سویهٔ C3H را، سویه‌ای با فراوانی بالای تومور، بررسی کردند. در سه تومور از شش تومور ذره‌ای کروی دیدند که با سلول‌ها همراه بود: مرکز متراکمی حدود 75 میلی‌میکرون و کل ذره به‌طور میانگین 130. نویسندگان محتاط بودند: یافته‌ها با این نظر «سازگار» بود که ذره‌ها همان عامل شیرند. این سازگاری بود نه اثبات؛ نتایج هنوز باید در بافت‌های بدون عامل آزموده می‌شد.
بیست سال بعد سال‌های نام‌گذاری و دسته‌بندی بود. میان 1962 تا 1969 بنتفلزن این ویروس‌ها را به MTV-S (ویروس بیتنر)، MTV-L و MTV-P (ویروس مولبوک) جدا کرد. در 1969 نشان داد که ویروس عفونی از راه سلول‌های جنسی نیز قابل انتقال است؛ یعنی ویروس می‌توانست به‌شکل نسخه‌ای به نام «پروویروس» در DNA میزبان جا بگیرد و نسل به نسل منتقل شود. پرسش دههٔ 1930 یعنی «ژن یا شیر؟» به این ترتیب پاسخ «هر دو» گرفت: همان ویروس هم می‌توانست با شیر سفر کند و هم ارث برده شود. در اوایل دههٔ 1970 کشف ترانس‌کریپتاز معکوس امکان داد عامل در شمار رتروویروس‌ها طبقه‌بندی شود. امروز نام آن ویروس تومور پستان موش است و به‌اختصار MMTV.
بچه‌ها مادر عوض می‌کنند. آزمایش شیردهی متقاطع بیتنر: تومور اندک وقتی بچهٔ سویهٔ پرخطر نزد مادر کم‌خطر بزرگ شد، تومور فراوان وقتی بچهٔ سویهٔ کم‌خطر نزد مادر پرخطر بزرگ شد.
مرز: از موش به انسان نتیجه نمی‌گیرند —
این آزمایش‌ها روی موش انجام شد. شاهدی وجود ندارد که شیر مادر سرطان پستان را منتقل کند. پژوهش‌هایی که در نمونه‌های انسانی دنبال توالی‌های شبیه MMTV می‌گردند همچنان بحث‌برانگیزند. در 2017 گروهی در 10 نمونه از 86 نمونهٔ پستان (11.6 درصد) توالی env شبیه MMTV یافتند. اما نسبت در نمونه‌های سرطان پستان (4 از 49، یعنی 8.2 درصد) پایین‌تر از بافت سالم پستان (6 از 37، یعنی 16.2 درصد) بود؛ تفاوت معنادار نبود (p=0.249). نویسندگان بخشی از نتایج مثبت را ناشی از DNA موش در ساختمان دانستند و نتوانستند نقش علّی را تأیید کنند.
مهم‌تر آنکه داده‌های انسانی خلاف آن را می‌گویند. در بازتحلیل 47 پژوهش از 30 کشور (50,302 زن مبتلا به سرطان پستان و 96,973 شاهد)، هر 12 ماه شیردهی با حدود 4.3 درصد خطر نسبی پایین‌تر سرطان پستان همراه بود (فاصلهٔ اطمینان 2.9 تا 5.8؛ Lancet 2002). این کاهش نسبی است؛ اثر مطلق به خطر پایهٔ هر فرد بستگی دارد. یافتهٔ بیتنر در موش دلیلی برای پرهیز از شیردهی نیست.
آنچه می‌ماند
- این ایده که ژن‌ها، هورمون‌ها و ویروس می‌توانند با هم عمل کنند
- شیردهی متقاطع به‌عنوان روشی برای جدا کردن موروثی از اکتسابی
- ارزش MMTV به‌عنوان مدل تومور پستان
آنچه فرومی‌ریزد یا هرگز نشان داده نشد
- فرض اینکه تفاوت سویه‌ها فقط از ژن‌هاست
- انتظار اینکه سرطان پستان یک علت واحد دارد
- ادعای اینکه شیر انسان سرطان منتقل می‌کند (هرگز اثبات نشده)
1982: وقتی ویروس کنار یک ژن می‌نشیند
در 1982 نوسه و وارموس در مجلهٔ Cell گزارش کردند که بسیاری از تومورهای ناشی از MMTV در موش، DNA ویروس را در یک ناحیهٔ مشترک از ژنوم میزبان ادغام‌شده دارند. این جزئیات سرنخ بزرگی بود: ویروس تصادفی جا نمی‌گرفت، بلکه کنار ژنی از میزبان می‌نشست که میان تومورها مشترک بود و بر آن اثر می‌گذاشت. ساده بگوییم: ویروس می‌توانست کنار یک ژن فرود آید و آن را بیش از حد عادی به کار وادارد. در سال‌های بعد این ژن با نام Wnt1 شناخته شد. عاملی که در 1936 در شیر جست‌وجو می‌شد، نیم قرن بعد به کشف یک ژن سرطان نیز انجامید: ویروس نه فقط علت تومور، بلکه منبع روشنایی‌ای بود که نشان می‌داد ژن کجاست. داستان کامل عصر انکوژن‌ها را در روزهای بعدی مجموعه خواهیم گفت.
امروز از این داستان چه می‌ماند؟
این داستان پیوند ویژهٔ تأییدشده‌ای با ترکیه ندارد؛ درس کلی این است: نگرانی «آیا سرطان از راه شیر منتقل می‌شود؟» می‌تواند در هر جامعه‌ای دوباره پدید آید. بیماران و نزدیکانشان اغلب می‌پرسند: «این سرطان ارثی است یا واگیردار؟» داستان بیتنر نشان می‌دهد چرا این پرسش را نمی‌توان با «بله» یا «خیر» ساده پاسخ داد: وراثت، هورمون و محیط می‌توانند در هم تنیده شوند. پاسخ این است که پژوهش روی موش را نمی‌توان به انسان منتقل کرد. توصیه‌های شیردهی نه بر آزمایش‌های موش، بلکه بر داده‌های گستردهٔ انسانی بالا تکیه دارند: شیردهی از عواملی است که خطر سرطان پستان را کاهش می‌دهد.
از یک قفس موش تا یک ژن سرطان
آنچه در این متن بررسی شد و آنچه باز می‌ماند
- ارجاع: Bittner JJ. Science 1936;84(2172):162 (یک صفحه)؛ doi:10.1126/science.84.2172.162. به متن خود مقاله دسترسی پیدا نشد؛ جزئیات آزمایش بر روایت‌های دست‌دوم تکیه دارد (پروندهٔ تاریخی انجمن میکروب‌شناسی پزشکی هلند، سوابق آزمایشگاه جکسون، یک وبلاگ علمی).
- Little 1933، Murray-Little 1935، Korteweg: تاریخ‌ها و نسبت «شش برابر» از یک مرور دست‌دوم (NVMM) گرفته شده؛ مقاله‌های اصلی در اینجا خوانده نشدند. نام کوچک کورتوگ و ارجاع او بررسی نشد.
- از 90 به 8 درصد: از چکیدهٔ کار بعدی بیتنر («Further studies on active milk influence in breast cancer production in mice»). سال و جلد در ثبت مجله (احتمالاً Proc Soc Exp Biol Med، 1940) بررسی نشد؛ ارقام «بر اساس چکیده» آمده است.
- «نخستین اشاره به ویروس»: تمایز میان اندرورنت 1945 و مولبوک 1947 بر یک منبع تکیه دارد؛ از این رو واژهٔ «نخستین» تعدیل شده است. ادعای ویکی‌پدیا مبنی بر اثبات ویروس بودن در 1966 به کار نرفت، چون با این گاه‌شماری سازگار نیست.
- Porter-Thompson: J Exp Med 1948;88(1):15. سه تومور از شش، 75 و 130 میلی‌میکرون و واژهٔ «سازگار» از چکیده است. شمارهٔ آخرین صفحه بررسی نشد.
- Bentvelzen 1962-69 و ترانس‌کریپتاز معکوس: بر پایهٔ مرور NVMM؛ این منبع ترانس‌کریپتاز معکوس را 1971 می‌داند، دیدگاه رایج حدود 1970 است، از این رو «اوایل دههٔ 1970» نوشته شد.
- توالی‌های شبیه MMTV در انسان: Perzova et al., Virol J 2017 (doi:10.1186/s12985-017-0862-x). ارقام از همین کار است؛ نویسندگان نتیجه را «شاید، اما به‌احتمال زیاد نه» جمع‌بندی می‌کنند. موضوع همچنان محل بحث است.
- شیردهی: Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet 2002;360:187-195؛ حدود 4.3 درصد به ازای هر 12 ماه (فاصلهٔ اطمینان 2.9 تا 5.8). اثر مطلق در اینجا محاسبه نشد.
- 1982: Nusse R, Varmus HE. Cell 1982;31:99-109؛ عنوان مقاله بررسی شد. اینکه ژن بعدها Wnt1 نامیده شد در اینجا جداگانه بررسی نشد.
- بیتنر: 1904 تا 1961؛ پژوهشگر وابسته در آزمایشگاه جکسون، در 1940 معاون مدیر، در 1943 دانشگاه مینه‌سوتا (ویکی‌پدیا).
مؤسسهٔ سرطان یک ملت: قانون مؤسسهٔ ملی سرطان در 1937
موش‌های بیتنر و اتاق عمل گراهام چیزی مشترک داشتند: هر دو دیگر کار یک دانشمند کنجکاو تنها نبودند. در 1937 کنگرهٔ ایالات متحده پژوهش سرطان را کار یک نهاد ملی دانست و National Cancer Institute را بنیان نهاد. در روز 109 می‌پرسیم این تصمیم چرا درست در همان سال گرفته شد، در سال‌های نخست چه شد و چه نشد و «مؤسسهٔ سرطان یک ملت» بودن چه معنایی داشت.
یادداشت نویسنده: این نوشته رشتهٔ «علت» مجموعه را به هم می‌پیوندد: قطران (روز 99)، هورمون (روز 105) و ویروس (روز 106) اینجا در شیر یک موش به هم می‌رسند. چون جزئیات آزمایش بیتنر از منابع دست‌دوم آمده، ارقام «بر اساس چکیده» علامت خورده‌اند. این یافته‌ها دربارهٔ موش است و مستقیماً به سرطان پستان انسان قابل انتقال نیست.
منابع و مطالعهٔ بیشتر
- Bittner JJ. Some possible effects of nursing on the mammary gland tumor incidence in mice. Science 1936;84(2172):162.
- Bittner JJ. The milk-influence of breast tumors in mice. Science 1942;95(2470):462.
- Porter KR, Thompson HP. A particulate body associated with epithelial cells cultured from mammary carcinomas of mice of a milk-factor strain. Journal of Experimental Medicine 1948;88(1):15.
- Nusse R, Varmus HE. Many tumors induced by the mouse mammary tumor virus contain a provirus integrated in the same region of the host genome. Cell 1982;31:99-109.
- Perzova R, Abbott L, Benz P, et al. Is MMTV associated with human breast cancer? Maybe, but probably not. Virology Journal 2017; doi:10.1186/s12985-017-0862-x.
- Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries. The Lancet 2002;360:187-195.
- Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM). Thema Geschiedenis van de medische microbiologie: muizenstammen (مرور تاریخی، آنلاین).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (چارچوب کلی بحث دربارهٔ ویروس‌ها و سرطان.)
این نوشته روز 108 مجموعهٔ «365 روز تاریخ سرطان» است. جان بیتنر در 1936 در آزمایشگاه جکسون بچه‌ها را میان سویه‌های موش پرخطر و کم‌خطر جابه‌جا کرد و نشان داد گرایش به تومور پستان می‌تواند نه فقط از راه ژن‌ها، بلکه از راه عاملی که هنگام شیردهی منتقل می‌شود نیز منتقل شود. این عامل بعدها به‌عنوان ویروس تومور پستان موش (MMTV) شناخته شد. این یافته‌ها از موش‌ها به دست آمده؛ شاهدی وجود ندارد که شیر انسان سرطان منتقل کند و بر پایهٔ داده‌های انسانی، شیردهی با خطر پایین‌تر سرطان پستان همراه است. این متن از دیدگاه تاریخی-عمومی نوشته شده؛ شامل توصیهٔ تشخیصی یا درمانی نیست و برای سلامت خود با پزشک مشورت کنید. داده‌ها و اطلاعات بر Bittner 1936، Porter-Thompson 1948، Nusse-Varmus 1982، Collaborative Group 2002 و منابع وابسته تکیه دارد؛ جزئیاتی که بر منابع دست‌دوم تکیه دارند در یادداشت‌های راستی‌آزمایی آمده است.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
