Bittners Milchfaktor (1936): Mammatumoren der Maus über die Milch und die Entdeckung von MMTV
In diesem Artikel
Der Faktor in der Milch: John Bittner und die Mammatumoren der Maus
Am Ende von Tag 107 blieb eine Frage offen: Können sich das Hormon von Tag 105 und das Virus von Tag 106 in der Milch einer Maus begegnen? Die Antwort begann in einem Labor an der Küste von Maine, mit Mäusejungen, die zwischen Müttern vertauscht wurden. John Bittner schlug 1936 in einem einseitigen Aufsatz vor, die Anfälligkeit für Mammatumoren könne nicht nur durch die angeborenen Gene, sondern auch durch das Säugen weitergegeben werden. Wir verfolgen zunächst die Spur dieses „Milchfaktors“, sehen dann, wie er mit Hormonen und Genen zusammenwirkt, und sagen am Ende, was dieser Befund für den Menschen nicht bedeutet.
Mutter oder Vererbung?
Stellen Sie sich ein neugeborenes Mäusejunges vor, wenige Stunden alt, die Augen noch geschlossen, rosa und nackt. Es wird von einem Käfig in einen anderen getragen, zu einer ganz anderen Mutter. Für einen Beobachter ist das ein belangloser Handgriff. Doch er sollte die damals vorherrschende Annahme über die Herkunft der Krankheit erschüttern. Das Experiment im Zentrum dieses Textes beruht auf einer so leisen Bewegung.
Im Jackson Laboratory in Bar Harbor gehörten die Mäuse zu Stämmen, die durch Geschwisterpaarung über Generationen rein gehalten wurden. In manchen Stämmen entwickelte die Mehrzahl der Weibchen mit dem Alter Mammatumoren, in anderen waren sie selten. Der Unterschied war klar, und die meisten Forscher hielten ihn nach einer Sekundärdarstellung für genetisch: Alle wollten die Gene untersuchen.
Kreuzungsversuche trübten dieses Bild. Clarence Little, der Gründungsdirektor des Labors, berichtete am 17. November 1933 in Science von einem extrachromosomalen Einfluss; in Amsterdam beschrieb Korteweg in denselben Jahren einen ähnlichen Faktor. Murray und Little veröffentlichten 1935 die Ergebnisse reziproker Kreuzungen. Nach einer historischen Übersicht hing das Schicksal der Nachkommen stärker vom Stamm der Mutter als vom Stamm des Vaters ab, und das Gewicht des extrachromosomalen Faktors war sechsmal so groß wie das des chromosomalen. Der Einfluss der Mutter konnte auf zwei Wegen kommen: über die Eizelle oder nach der Geburt, über etwas, das von ihrem Körper auf die Jungen überging. Den zweiten Weg prüfte Bittner.
Die Jungen den Müttern wegnehmen
Bittner nahm die Jungen eines Stammes mit sehr hoher Krebsrate ihren eigenen Müttern weg und ließ sie von Weibchen eines Stammes säugen, in dem Brustkrebs selten war. Er machte es auch umgekehrt. Das Ergebnis in beide Richtungen war zu deutlich, als dass Vererbung allein es erklären könnte: Junge des Hochrisiko-Stammes, die von Niedrigrisiko-Müttern gesäugt wurden, waren als Erwachsene weitgehend geschützt; Junge des Niedrigrisiko-Stammes, die von Hochrisiko-Müttern gesäugt wurden, entwickelten viele Tumoren. Der Aufsatz umfasste eine einzige Seite in Band 84 von Science (Seite 162), und sein Titel war vorsichtig: „einige mögliche Wirkungen des Säugens“. Bittner nannte den Wirkstoff in der Milch „Milchfaktor“ (milk factor).
Nach der Zusammenfassung einer späteren Arbeit von ihm waren die Zahlen eindrucksvoll. Wurden die Jungen des Hochrisiko-Stammes A innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Geburt einer Niedrigrisiko-Mutter übergeben, sank die Tumorhäufigkeit von 90 Prozent auf 8 Prozent. Bei späterer Übergabe blieb sie bei etwa 87 Prozent. Der Zeitpunkt war entscheidend: Der Wirkstoff wurde früh im Leben aufgenommen, beim Säugen. Ein Käfigwechsel konnte zwei Gruppen von Mäusen mit gleichen Genen zu zwei verschiedenen Schicksalen führen.
WAS WAR DER MILCHFAKTOR? —
„Extrachromosomal“ heißt „außerhalb der Gene“. Der Wirkstoff wurde nicht mit Ei- und Samenzelle weitergegeben, sondern mit der Milch der Mutter. Gene blieben dennoch wichtig: Dieselbe Milch löste in einem nicht anfälligen Stamm kaum Tumoren aus. Es entstand ein Dreiklang: die Gene des Stammes, das hormonelle Umfeld und der Milchwirkstoff.
Auch das Hormonglied ist hier. In einer späteren Arbeit vermutete Bittner, dass der Milcheinfluss auch für durch Östrogen ausgelöste Tumoren notwendig sein könnte. Das entkräftet Lacassagnes Befund von Tag 105 nicht; es zeigt nur, wie entscheidend der Hintergrund eines Mäusestammes für die Deutung eines Ergebnisses sein kann. Die Antwort auf die Frage von Tag 107 lautet also: Hormon, Gen und Milchwirkstoff konnten in derselben Maus zusammentreffen. Nach einer einzigen „Ursache“ zu suchen, hätte bedeutet, nur auf ein Bein dieses Dreiklangs zu schauen. So fängt die Wissenschaft die verborgene Variable hinter einem Befund ein.
Bis der Wirkstoff einen Namen bekam
Was war der Wirkstoff? Nach einer Quelle vermutete Andervont 1945 als Erster, es könne ein Virus sein. 1947 verwendete Mühlbock dasselbe Wort in einem Jahresbericht mit einem Fragezeichen. Die erste sichtbare Spur kam 1948. Porter und Thompson untersuchten unter dem Elektronenmikroskop Epithelzellen, die aus Mammatumoren von C3H-Mäusen, einem Stamm mit hoher Tumorhäufigkeit, kultiviert worden waren. In drei von sechs Tumoren sahen sie ein kugelförmiges, mit den Zellen verbundenes Teilchen: Ein dichtes Zentrum von etwa 75 Millimikron Durchmesser, das ganze Teilchen im Mittel 130. Die Autoren waren vorsichtig: Die Befunde seien „vereinbar“ mit der Ansicht, dass die Teilchen den Milchwirkstoff darstellten. Das war Vereinbarkeit, kein Beweis; die Ergebnisse mussten noch in wirkstofffreiem Gewebe geprüft werden.
Die folgenden zwanzig Jahre waren Jahre des Benennens und Sortierens. Zwischen 1962 und 1969 trennte Bentvelzen diese Viren in MTV-S (das Bittner-Virus), MTV-L und MTV-P (das Mühlbock-Virus). 1969 zeigte er zudem, dass das infektiöse Virus über die Keimzellen weitergegeben werden kann; das Virus konnte sich also als Kopie, „Provirus“ genannt, in der DNA des Wirts festsetzen und von Generation zu Generation weitergegeben werden. Die Frage der 1930er Jahre „Gene oder Milch?“ erhielt somit die Antwort „beides“: Dasselbe Virus konnte mit der Milch wandern und auch vererbt werden. In den frühen 1970er Jahren erlaubte die Entdeckung der reversen Transkriptase, den Wirkstoff als Retrovirus einzuordnen. Heute heißt er Maus-Mammatumor-Virus, kurz MMTV.
Jungtiere wechseln die Mutter. Bittners Kreuzsäugungsversuch: Wenige Tumoren, wenn ein Junges des Hochrisiko-Stammes bei einer Niedrigrisiko-Mutter aufwuchs, viele, wenn ein Junges des Niedrigrisiko-Stammes bei einer Hochrisiko-Mutter aufwuchs.
GRENZE: VON DER MAUS ZUM MENSCHEN SCHLIESST MAN NICHT —
Diese Versuche wurden an Mäusen gemacht. Es gibt keinen Beleg dafür, dass Muttermilch Brustkrebs überträgt. Studien, die menschliche Proben auf MMTV-ähnliche Sequenzen untersuchen, bleiben umstritten. 2017 fand ein Team in 10 von 86 Brustproben (11,6 Prozent) eine MMTV-ähnliche env-Sequenz. Doch die Rate in Brustkrebsproben (4 von 49, 8,2 Prozent) lag unter der in normalem Brustgewebe (6 von 37, 16,2 Prozent); der Unterschied war nicht signifikant (p=0,249). Die Autoren hielten einen Teil der positiven Befunde für Maus-DNA im Gebäude und konnten eine ursächliche Rolle nicht bestätigen.
Wichtiger noch: Die Daten am Menschen sagen das Gegenteil. In einer Neuauswertung von 47 Studien aus 30 Ländern (50.302 Frauen mit Brustkrebs, 96.973 Kontrollen) ging jeweils 12 Monate Stillzeit mit einem um etwa 4,3 Prozent niedrigeren relativen Brustkrebsrisiko einher (Konfidenzintervall 2,9-5,8; Lancet 2002). Das ist eine relative Verringerung; die absolute Wirkung hängt vom Ausgangsrisiko der Person ab. Bittners Befund bei Mäusen ist kein Grund, aufs Stillen zu verzichten.
Was bleibt
- Die Idee, dass Gene, Hormone und ein Virus zusammenwirken können
- Die Kreuzsäugung als Methode, Vererbtes von Erworbenem zu trennen
- Der Wert von MMTV als Modell für Mammatumoren
Was fällt oder nie gezeigt wurde
- Die Annahme, Stammesunterschiede kämen allein von Genen
- Die Erwartung, Brustkrebs habe eine einzige Ursache
- Die Behauptung, Muttermilch übertrage Krebs (nie bewiesen)
1982: Wenn sich das Virus neben einem Gen niederlässt
1982 berichteten Nusse und Varmus in der Zeitschrift Cell, dass viele durch MMTV verursachte Tumoren der Maus die DNA des Virus in derselben Region des Wirtsgenoms integriert trugen. Dieses Detail war ein wichtiger Hinweis: Das Virus ließ sich nicht zufällig nieder, sondern neben einem den Tumoren gemeinsamen Wirtsgen, und es beeinflusste dieses Gen. Einfach gesagt: Ein Virus konnte neben einem Gen landen und es stärker arbeiten lassen als normal. In späteren Jahren wurde das Gen als Wnt1 bekannt. Der 1936 in der Milch gesuchte Wirkstoff führte so ein halbes Jahrhundert später auch zur Entdeckung eines Krebsgens: Das Virus war nicht nur eine Ursache des Tumors, sondern auch eine Leuchtkugel, die zeigte, wo das Gen lag. Die ganze Geschichte der Onkogen-Ära erzählen wir an späteren Tagen der Serie.
Was bleibt heute von dieser Geschichte?
Diese Geschichte hat keine bestätigte besondere Verbindung zur Türkei; die allgemeine Lehre lautet: Die Sorge „Kann Krebs über die Milch übertragen werden?“ kann in jeder Gesellschaft neu entstehen. Patientinnen, Patienten und Angehörige fragen oft: „Ist dieser Krebs erblich oder ansteckend?“ Bittners Geschichte zeigt auch, warum sich diese Frage nicht mit einem schlichten Ja oder Nein beantworten lässt: Vererbung, Hormone und Umwelt können ineinandergreifen. Die Antwort lautet, dass sich eine Mäusestudie nicht auf den Menschen übertragen lässt. Empfehlungen zum Stillen beruhen nicht auf Mäuseversuchen, sondern auf den oben genannten umfangreichen Daten am Menschen: Stillen gehört zu den Faktoren, die das Brustkrebsrisiko senken.
VON EINEM MÄUSEKÄFIG ZU EINEM KREBSGEN
WAS IN DIESEM TEXT BESTÄTIGT WURDE UND WAS OFFEN BLEIBT
- Quellenangabe: Bittner JJ. Science 1936;84(2172):162 (eine Seite); doi:10.1126/science.84.2172.162. Der Text des Aufsatzes selbst war nicht zugänglich; die Einzelheiten des Versuchs beruhen auf Sekundärdarstellungen (ein Geschichtsdossier der niederländischen Gesellschaft für Medizinische Mikrobiologie, Unterlagen des Jackson Laboratory, ein Wissenschaftsblog).
- Little 1933, Murray-Little 1935, Korteweg: Die Daten und das Verhältnis „sechsmal“ stammen aus einer einzigen Sekundärübersicht (NVMM); die Originalarbeiten wurden hier nicht gelesen. Korteweg's Vorname und Quellenangabe wurden nicht überprüft.
- 90 auf 8 Prozent: aus der Zusammenfassung von Bittners späterer Arbeit („Further studies on active milk influence in breast cancer production in mice“). Jahr und Band im Zeitschriftenbeleg (wahrscheinlich Proc Soc Exp Biol Med, 1940) konnten nicht überprüft werden; die Zahlen sind „nach der Zusammenfassung“ wiedergegeben.
- „Erster Hinweis auf ein Virus“: Die Unterscheidung zwischen Andervont 1945 und Mühlbock 1947 stützt sich auf eine Quelle; das Wort „erster“ ist deshalb abgeschwächt. Die Angabe der Wikipedia, 1966 sei bewiesen worden, dass es ein Virus ist, wurde nicht verwendet, weil sie nicht zu dieser Chronologie passt.
- Porter-Thompson: J Exp Med 1948;88(1):15. Drei von sechs Tumoren, 75 und 130 Millimikron und das Wort „vereinbar“ stammen aus der Zusammenfassung. Die letzte Seitenzahl wurde nicht überprüft.
- Bentvelzen 1962-69 und reverse Transkriptase: nach der NVMM-Übersicht; diese Quelle datiert die reverse Transkriptase auf 1971, die gängige Sicht liegt um 1970, deshalb steht „frühe 1970er Jahre“.
- MMTV-ähnliche Sequenzen beim Menschen: Perzova et al., Virol J 2017 (doi:10.1186/s12985-017-0862-x). Die Zahlen stammen aus dieser Arbeit; die Autoren fassen das Ergebnis als „vielleicht, aber wahrscheinlich nicht“ zusammen. Das Thema ist weiterhin umstritten.
- Stillen: Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet 2002;360:187-195; etwa 4,3 Prozent je 12 Monate (Konfidenzintervall 2,9-5,8). Die absolute Wirkung wurde hier nicht berechnet.
- 1982: Nusse R, Varmus HE. Cell 1982;31:99-109; der Titel der Arbeit wurde überprüft. Dass das Gen später Wnt1 genannt wurde, wurde hier nicht eigens überprüft.
- Bittner: 1904-1961; Research Associate am Jackson Laboratory, 1940 stellvertretender Direktor, 1943 University of Minnesota (Wikipedia).
Das Krebsinstitut einer Nation: Der National Cancer Institute Act von 1937
Bittners Mäuse und Grahams Operationssaal hatten etwas gemeinsam: Beide hörten auf, die Sache eines einzelnen neugierigen Wissenschaftlers zu sein. 1937 behandelte der Kongress der Vereinigten Staaten die Krebsforschung als Angelegenheit einer nationalen Einrichtung und gründete das National Cancer Institute. An Tag 109 fragen wir, warum diese Entscheidung in diesem Jahr fiel, was in den ersten Jahren getan wurde und was nicht, und was es hieß, „das Krebsinstitut einer Nation“ zu sein.
Anmerkung des Autors: Dieser Text verbindet den „Ursachen“-Faden der Serie: Teer (Tag 99), Hormon (Tag 105) und Virus (Tag 106) treffen hier in der Milch einer Maus zusammen. Da die Einzelheiten von Bittners Versuch aus Sekundärquellen stammen, sind die Zahlen als „nach der Zusammenfassung“ gekennzeichnet. Diese Befunde gelten für Mäuse; sie lassen sich nicht unmittelbar auf menschlichen Brustkrebs übertragen.
Quellen und weiterführende Literatur
- Bittner JJ. Some possible effects of nursing on the mammary gland tumor incidence in mice. Science 1936;84(2172):162.
- Bittner JJ. The milk-influence of breast tumors in mice. Science 1942;95(2470):462.
- Porter KR, Thompson HP. A particulate body associated with epithelial cells cultured from mammary carcinomas of mice of a milk-factor strain. Journal of Experimental Medicine 1948;88(1):15.
- Nusse R, Varmus HE. Many tumors induced by the mouse mammary tumor virus contain a provirus integrated in the same region of the host genome. Cell 1982;31:99-109.
- Perzova R, Abbott L, Benz P, et al. Is MMTV associated with human breast cancer? Maybe, but probably not. Virology Journal 2017; doi:10.1186/s12985-017-0862-x.
- Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries. The Lancet 2002;360:187-195.
- Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM). Thema Geschiedenis van de medische microbiologie: muizenstammen (historische Übersicht, online).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Allgemeiner Rahmen für die Debatte über Viren und Krebs.)
Dieser Text ist Tag 108 der Serie „365 Tage Krebsgeschichte“. John Bittner vertauschte 1936 am Jackson Laboratory Jungtiere zwischen Mäusestämmen mit hohem und niedrigem Risiko und zeigte, dass die Anfälligkeit für Mammatumoren nicht nur durch Gene, sondern auch durch einen beim Säugen weitergegebenen Wirkstoff übertragen werden kann. Dieser Wirkstoff wurde später als Maus-Mammatumor-Virus (MMTV) erkannt. Diese Befunde stammen von Mäusen; es gibt keinen Beleg dafür, dass Muttermilch Krebs überträgt, und nach den Daten am Menschen ist Stillen mit einem niedrigeren Brustkrebsrisiko verbunden. Der Text ist aus historisch-populärer Sicht verfasst; er enthält keine Diagnose- oder Behandlungsempfehlung, und für die eigene Gesundheit sollten Sie Ihre Ärztin oder Ihren Arzt befragen. Daten und Angaben stützen sich auf Bittner 1936, Porter-Thompson 1948, Nusse-Varmus 1982, die Collaborative Group 2002 und verwandte Quellen; Einzelheiten aus Sekundärquellen sind im Faktencheck vermerkt.
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