أداغراسيب وسيتوكسيماب يحصلان على موافقة FDA لسرطان القولون والمستقيم طافر KRAS G12C

في 21 يونيو 2024، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) موافقة معجلة لتوليفة أداغراسيب (Krazati; Mirati Therapeutics, Inc.) وسيتوكسيماب لعلاج سرطان القولون والمستقيم المتقدم أو النقيلي (KRK) ذي طفرة KRAS G12C. وتسري على من كُشفت بفحص معتمد من FDA لديهم، KRAS G12C الطفرة، من المرضى البالغين الذين تلقوا سابقًا كيميائيًا قائمًا على فلوروبيريميدين وأوكساليبلاتين وإيرينوتيكان.

بهذه الموافقة، أصبح أداغراسيب أول مثبط KRAS معتمد لسرطان القولون والمستقيم.

سابقًا، حصل أداغراسيب، KRAS G12C لسرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) الحامل لهذه الطفرة، على موافقة معجلة في ديسمبر 2022 وقد حصل عليها.

أهمية طفرة KRAS G12C في سرطانات القولون والمستقيم

KRASمن المعروف أنه أحد أكثر، الجينات المسرطنة تعرضًا للطفرات في السرطان البشري. KRASطفراته تتيح نمو أنواع متعددة من السرطان وتكاثرها عبر سلسلة إشارة RAS/MAPK.

أشيع، KRAS G12 طفراته G12D (%36)، وG12C (%14)، وG12V (%23).

KRAS طفراته عُدت سابقًا غير قابلة للاستهداف والعلاج، لكن، Lumakras بمادته الفعالة سوتوراسيب الدواء بهذا الاسم، KRAS G12C ثبتت فعاليته ضد سرطان الرئة غير صغير الخلايا ذي هذه الطفرة، وحصل على موافقة FDA. وهكذا أصبح سوتوراسيب في مايو 2021 أول علاج سرطان، KRAS موجه له معتمد للاستخدام في الولايات المتحدة.

KRAS G12C طفرة نادرة في سرطان القولون والمستقيم المتقدم (KRK). وفي هذه السرطانات، KRAS من المعروف أن طفراته توجد عمومًا بنسبة نحو %40، لكن جزءًا صغيرًا منها فقط طفرة G12C. KRAS حُددت نسبة %8-10 من طفراته بوصفها G12C. ولذلك، في سرطانات القولون والمستقيم المتقدمة، KRAS G12C نسبة إيجابية الطفرة نحو %3-4 كما تُقدر.

موافقة FDA المستمدة من دراسة KRYSTAL-1

قُيمت الفعالية في دراسة KRYSTAL-1 متعددة المراكز، ذات مجموعة توسعية أحادية الذراع. وشملت مرضى عولجوا سابقًا بكيميائي قائم على فلوروبيريميدين وأوكساليبلاتين وإيرينوتيكان، وبمثبط VEGF عند ملاءمته، مع سرطان متقدم أو نقيلي، KRAS G12C-طافر من KRK.

أُعطي أداغراسيب 600 mg مرتين يوميًا، وسيتوكسيماب إما كل أسبوعين، بجرعة 500 mg/m2 كل أسبوعين، أو أسبوعيًا، بجرعة أولية 400 mg/m2 ثم 250 mg/m2 أسبوعيًا.

قُيمت الأورام كل 6 أسابيع. وإذا أُوقف أداغراسيب وجب إيقاف سيتوكسيماب أيضًا، لكن أمكن الاستمرار بأداغراسيب حتى عند إيقاف سيتوكسيماب.

النتائج

كانت مقاييس الفعالية الرئيسية معدل الاستجابة الكلية المؤكدة (ORR) ومدة الاستجابة (DOR)، بتقييم مراجعة مركزية مستقلة معماة وفق معايير RECIST v1.1.

لدى المرضى 94 المشمولين؛

• معدل الاستجابة الكلية، %34 (95% CI: %25, %45)،
• عُدت جميع الاستجابات جزئية، وكان وسيط مدتها 5.8 أشهر (95% CI: 4.2, 7.6).
• حقق %31 من المستجيبين مدة استجابة 6 أشهر على الأقل.

الآثار الجانبية ومعلومات الجرعات

الأكثر شيوعًا، بنسبة %20 فأكثر، الآثار الجانبية شملت الطفح والغثيان والإسهال والقيء والتعب وألم الجهاز العضلي الهيكلي والسمية الكبدية والصداع وجفاف الجلد وألم البطن وفقد الشهية والوذمة وفقر الدم والسعال والدوار والإمساك والاعتلال العصبي المحيطي.

أداغراسيب الموصى بها، جرعته، فمويًا مرتين يوميًا بمقدار 600 mg حتى تقدم المرض أو سمية غير مقبولة. ولمعلومات جرعات سيتوكسيماب، تُراجع معلومات وصفه.