FDA одобрило адаграсиб и цетуксимаб при колоректальном раке с мутацией KRAS G12C

21 июня 2024 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предоставило ускоренное одобрение комбинации адаграсиба (Krazati; Mirati Therapeutics, Inc.) с цетуксимабом при распространённом или метастатическом колоректальном раке (КРР) с мутацией KRAS G12C. Одобрение распространяется на взрослых, у которых одобренный FDA тест выявил мутацию KRAS G12C и которые ранее получали химиотерапию на основе фторпиримидинов, оксалиплатина и иринотекана.

После этого одобрения адаграсиб стал первым ингибитором KRAS, одобренным при колоректальном раке.

Ранее адаграсиб для немелкоклеточного рака лёгкого с мутацией KRAS G12C уже получил ускоренное одобрение в декабре 2022 года.

Значение мутации KRAS G12C при колоректальном раке

KRAS относится к наиболее часто мутирующим онкогенам в опухолях человека. KRAS при мутациях обеспечивает рост и размножение клеток разных видов рака через сигнальный каскад RAS/MAPK.

Наиболее распространённые мутации KRAS G12 — G12D (36%), G12C (14%) и G12V (23%).

Мутации KRAS когда-то считали недоступными для направленного воздействия и лечения. Однако препарат Lumakras с действующим веществом соторасиб доказал эффективность против немелкоклеточного рака лёгкого с мутацией KRAS G12C и получил одобрение FDA. В мае 2021 года соторасиб стал первым в США одобренным противораковым препаратом, направленным на KRAS.

KRAS G12C редко встречается при распространённом колоректальном раке (КРР). В целом мутации KRAS выявляют примерно в 40% случаев колоректального рака, но лишь небольшая их доля приходится на G12C. Среди мутаций KRAS на G12C приходится 8-10%. Поэтому при распространённом колоректальном раке KRAS G12C выявляется примерно в 3-4% случаев по имеющимся оценкам​

Одобрение FDA по результатам KRYSTAL-1

Эффективность оценивали в многоцентровой одногрупповой расширенной когорте исследования KRYSTAL-1. Включали пациентов, ранее получавших химиотерапию на основе фторпиримидинов, оксалиплатина и иринотекана, а при наличии показаний — ингибитор VEGF, с распространённым или метастатическим KRAS G12C-мутированным КРР.

Пациенты получали адаграсиб по 600 mg дважды в день и цетуксимаб либо раз в две недели по 500 mg/m2, либо еженедельно: сначала 400 mg/m2, затем по 250 mg/m2 каждую неделю.

Опухоли оценивали каждые 6 недель. При отмене адаграсиба требовалось отменить и цетуксимаб; при отмене цетуксимаба можно было продолжать адаграсиб.

Результаты

Основными показателями эффективности были подтверждённая частота общего ответа (ORR) и длительность ответа (DOR), оценённые независимым ослеплённым центральным пересмотром по критериям RECIST v1.1.

Среди 94 участников:

• частота общего ответа составила 34% (95% ДИ: 25%, 45%),
• все ответы были частичными, медиана длительности ответа составила 5,8 месяца (95% ДИ: 4,2, 7,6).
• У 31% ответивших пациентов ответ сохранялся не менее 6 месяцев.

Побочные эффекты и дозирование

Наиболее частые — у 20% и более пациентов — нежелательные явления включают сыпь, тошноту, диарею, рвоту, утомляемость, скелетно-мышечную боль, гепатотоксичность, головную боль, сухость кожи, боль в животе, снижение аппетита, отёк, анемию, кашель, головокружение, запор и периферическую нейропатию.

Рекомендованная для адаграсиба доза — 600 mg внутрь дважды в день до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Сведения о дозировании цетуксимаба приведены в инструкции по его применению.