Adagrasib și cetuximab, autorizate de FDA în cancerul colorectal cu mutație KRAS G12C

La 21 iunie 2024, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a acordat autorizare accelerată combinației adagrasib (Krazati; Mirati Therapeutics, Inc.) și cetuximab pentru cancer colorectal (KRK) avansat sau metastatic cu mutație KRAS G12C. Autorizarea se aplică adulților la care un test autorizat de FDA identifică KRAS G12C mutant și care au primit anterior chimioterapie pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan.

Adagrasibul a devenit astfel primul inhibitor KRAS autorizat pentru cancerul colorectal.

Anterior, adagrasibul, în prezența mutației KRAS G12C în cancerul pulmonar fără celule mici (KHDAK), primise autorizare accelerată în decembrie 2022 .

Importanța mutației KRAS G12C în cancerul colorectal

KRAS este una dintre cele mai frecvent mutate oncogene în cancerele umane. KRAS prezintă mutații care favorizează creșterea și proliferarea mai multor cancere prin cascada de semnalizare RAS/MAPK.

Cele mai frecvente mutații KRAS G12 sunt G12D (36%), G12C (14%) și G12V (23%).

KRAS cu mutații era considerat cândva imposibil de țintit și tratat, însă Lumakras, cu substanța activă sotorasib s-a dovedit eficient împotriva cancerului pulmonar fără celule mici cu KRAS G12C mutant și a primit autorizarea FDA. Astfel, în mai 2021, sotorasibul a devenit primul tratament oncologic autorizat în SUA care țintește KRAS ca țintă moleculară.

KRAS G12C mutant este rar în cancerul colorectal avansat (KRK). În cancerul colorectal, mutațiile KRAS apar în general în aproximativ 40% dintre cazuri, dar numai o mică parte sunt mutații G12C. KRAS are 8-10% dintre mutații de tip G12C. Prin urmare, în cancerul colorectal avansat KRAS G12C mutant este prezent în aproximativ 3-4% dintre cazuri, conform estimărilor.

Autorizarea FDA pe baza studiului KRYSTAL-1

Eficacitatea a fost evaluată în cohorta de extindere multicentrică, cu un singur braț, KRYSTAL-1. Au fost incluși pacienți tratați anterior cu fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan și, când era potrivit, un inhibitor VEGF, având cancer colorectal avansat sau metastatic cu KRAS G12C mutant în boala KRK.

Pacienții au primit adagrasib 600 mg de două ori pe zi și cetuximab fie la două săptămâni, 500 mg/m2 la fiecare două săptămâni, fie săptămânal, inițial 400 mg/m2, apoi 250 mg/m2 săptămânal.

Tumorile au fost evaluate la fiecare 6 săptămâni. Dacă adagrasibul era oprit, trebuia oprit și cetuximabul; în schimb, dacă cetuximabul era oprit, adagrasibul putea continua.

Rezultate

Principalele criterii de eficacitate au fost rata de răspuns global confirmat (ORR) și durata răspunsului (DOR), evaluate prin revizuire centrală independentă și în orb, conform RECIST v1.1.

La cei 94 de pacienți incluși:

• Rata de răspuns global a fost 34% (95% CI: 25%, 45%),
• Toate răspunsurile au fost parțiale, cu o durată mediană de 5,8 luni (95% CI: 4,2, 7,6).
• 31% dintre respondenți au avut o durată a răspunsului de cel puțin 6 luni.

Reacții adverse și dozaj

Cele mai frecvente, la cel puțin 20%, reacții adverse au inclus erupții cutanate, greață, diaree, vărsături, oboseală, durere musculoscheletică, hepatotoxicitate, cefalee, piele uscată, durere abdominală, scăderea apetitului, edem, anemie, tuse, amețeli, constipație și neuropatie periferică.

Pentru adagrasib, doza recomandată este de 600 mg oral, de două ori pe zi, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Pentru cetuximab trebuie consultate informațiile de prescriere ale acestuia.